摘要
孤啡肽(Nociceptin,NC)是1995年发现的阿片受体样受体(Opioid receptorlike1 receptor,ORL1)的内源性配基,孤啡肽同经典内源性阿片肽在结构上有很高的同源性,但不结合于经典阿片受体.孤啡肽及其受体广泛分布于中枢神经系统、脊髓及外周组织中,对体内许多方面生理活性有着显著影响.该论文研究了孤啡肽C末端酶解片段-孤啡肽C端五肽(NC(13-17))及其相关肽-痛稳素(NST)本身以及其对NC在痛觉调节和心血管系统方面作用的影响;为进一步阐明孤啡肽受体结合及生理活性作用机理,设计并合成了一系列孤啡肽类似物,对孤啡肽构效关系进行了深入的研究.该工作为寻找ORL1受体高选择性的肽或非肽类似物、并进一步为设计阿片肽类新药提供了理论和实验基础.以往研究工作集中探讨了孤啡肽N端片段构效关系,很少有工作研究其C端酶解片段的生理活性.该工作合成了孤啡肽C端酶解片段-孤啡肽C端五肽(NC(13-17))并对其的生物活性进行研究.结果发现:侧脑室注射NC(13-17)可剂量依赖的引起痛敏作用,可以阻断孤啡肽的痛敏作用和加强吗啡的镇痛作用,并且这些作用不能够被[Nphe<'1>]NC(1-13)NH<,2>和纳络酮阻断;在MVD和GPI实验中NC(13-17)对电刺激引起的收缩没有影响,对心血管系统也没有影响.试验结果发现NC(13-17)的这些类似于孤啡肽或抗孤啡肽的作用,可能是通过一种新的、未知的并且不依赖于已知的阿片受体新的机制起到的.以上结果表明:NC的代谢进程是NC在痛觉或其它活性方面的关键,在这个过程中,将NC降解为较短片段的酶解过程起到重要作用.对孤啡肽相关肽-NST的生理活性研究发现,NST可以剂量依赖的拮抗NC对抗内吗啡肽-1和内吗啡肽-2的镇痛作用;NST对NC的降低大鼠平均动脉压作用无显著影响,但其本身可以升高大鼠的平均动脉压,后肢灌流压和离体血管条的张力,在心血管系统方面是一个新的生物活性肽.上述实验结果证明NST自身即是一种生理活性肽并且和孤啡肽存在一种功能上的拮抗作用.为进一步阐明孤啡肽的受体结合及生理活性作用机理,该工作分别将结构限制性氨基酸-Pro,非天然氨基酸-N-Me-Gly(Sar)及Nphe引入到孤啡肽N末端片段观察对其结合及生理活性的影响.
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