摘要
背景与目的肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤。肺癌已成为我国恶性肿瘤死因的首位。吸烟、职业暴露、环境污染等被认为是肺癌的危险因素。尽管绝大多数肺癌的发生与这些因素相关，但是仅有15％的吸烟者最终发生肺癌，有不足10％的肺癌患者则从不吸烟，而且生活在同一污染环境中的人群仅有小部分发生肺癌。产生这一结果的原因与人群或/和个体肿瘤易感性有关，即不同人群或/和个体对环境致癌物致癌的易患性不同。与肿瘤遗传易感性相关的基因主要有有两大类，即Ⅰ相与Ⅱ相代谢酶基因。这些基因均存在着遗传多态性，它们的产物往往具有不同的生物学活性，从而表现为机体对同一化学致癌物的易感性不同。 本研究首次通过病例-对照PCR-RFLP的方法研究CYP2A6、CYP1B1和GSTT1基因多态性与中国四川汉族人群患肺癌的易感性的关系，并重点探讨上述三个基因遗传多态性与肺癌易感性的相关性。研究的重点是：(1)单基因多态性与肺癌易感性的关系；(2)多基因联合多态性与肺癌易感性的相关性；(3)基因多态性和吸烟在肺癌易感性中的交互作用。 本研究观察到：1.肺癌组患者CYP2A6wt和CYP2A6del基因型频率分别为96.0％和4.0％，而健康对照组分别为87.5％和12.5％；两组间比较有非常显著性差异(x2=7.184，P=0.007)。 2.经Binarylogistic回归分析发现携带CYP2A6wt基因型者较携带CYP2A6del基因型者患肺癌的风险增加3.756倍(95％CI为1.387～10.171，P=0.009)。 3.携带CYP2A6wt基因型者较携带CYP2A6del基因型者患肺鳞癌的风险性增加7.511倍(95％CI=1.601～35.230，P=0.011)。 4.吸烟并携带CYP2A6wt基因型者较吸烟但携带CYP2A6del基因型者患肺癌的风险性增加28.879倍(95％CI=3.537～235.763，P=0.002)。 5.携带CYP2A6wt基因型的吸烟者较携带CYP2A6wt基因型的不吸烟者患肺癌的风险性增加10.307倍(95％CI=5.199～20.434，P=0.000)。 6.吸烟量PY≥20包年并携带CYP2A6wt基因型者较吸烟量PY≥20包年但携带CYP2A6del基因型者患肺癌的风险性增加23.100倍(95％CI=2.680～199.142，P=0.004)。 7.肺癌组患者CYP1B1(C/C)和CYP1B1(G/C+G/G)基因型频率分别为67.3％和32.7％，而这两种基因型在健康对照组分布频率分别为71.9％和28.3％；两组间比较无显著性差异(x2=0.683，P=0.409)。 8.经Binarylogistic回归分析发现携带CYP1B1(G/C+G/G)基因型者较携带CYP1B1(C/C)基因型者无明显增加患肺癌的风险性(OR=1.514，95％CI=0.883～2.596，P=0.132)。 9.携带CYP1B1(G/C+G/G)基因型者较携带CYP1B1(C/C)基因型者无明显增加患肺肺鳞癌(OR=2.012，95％CI=0.957～4.234，P=0.065)和肺腺癌(OR=1.474，95％CI=0.727～2.988，P=0.282)及其它类型肺癌(OR=1.830，95％CI=0.646～5.178，P=0.255)的风险性。 10.吸烟并携带CYP1B1(G/C+G/G)基因型者较吸烟但携带CYP1B1(C/C)基因型者患肺癌的风险性增加2.521倍(95％CI=1.046～6.080，P=0.039)。 11.携带CYP1B1(C/C)基因型的吸烟者较携带该基因型的不吸烟者增加患肺癌风险性5.764倍(95％CI=2.690～12.350，P=0.000)。携带CYP1B1(G/C+G/G)基因型的吸烟者较携带该基因型的不吸烟者增加患肺癌风险性12.093倍(95％CI=3.713～39.388,P=0.000)。 12.吸烟量PY≥20包年并携带CYP1B1(G/C+G/G)基因型者较吸烟量PY≥20包年但携带CYP1B1(C/C)基因型者患肺癌的风险性增加4.762倍(95％CI=1.300～17.444，P=0.018)。 13.GSTT1(-)基因型的分布频率在中国四川汉族人群肺癌组明显高于对照组(x2=8.274，P=0.004)。 14.携带GSTT1(-)基因型者较携带GSTT1(+)基因型者患肺癌风险增加1.715倍(95％CI=1.038～2.853，P=0.038)。 15.GSTT1(-)基因型明显增加患肺鳞癌(OR=2.565，95％CI=1.323～4.975，P=0.005)和肺腺癌的风险性(OR=2.149，95％CI=1.091～4.231，P=0.027)的风险性，而与其它类型肺癌(OR=1.022，95％CI=0.365～2.863，P=0.966)无明显相关性。 16.吸烟并携带GSTT1(-)基因型者较吸烟但携带GSTT1(+)基因型者患肺癌的风险性明显增加(OR=4.088，95％CI=1.977～8.454，P=0.000)。 317.携带GSTT1(-)基因型的吸烟者较携带该基因型但不吸烟者患肺癌的风险增加58.518倍(95％CI=12.868～266.119，P=0.000)。 18.吸烟量＜20包年并携带GSTT1(-)基因型者较吸烟＜20包年但携带GSTT1(+)基因型者患肺癌的风险增加3.294倍(95％CI=1.022～10.619，P=0.046)；而吸烟≥20包年并携带GSTT1(-)基因型者较吸烟≥20包年但携带GSTT1(+)基因型者患肺癌的风险增加4.296倍(95％CI=1.649～11.190，P=0.003)。 19.CYP2A6wt/GSTT1(+)基因型联合和CYP2A6wt/GSTT1(-)基因型联合分别增加患肺癌风险4.444倍(95％CI=1.240～15.926，P=0.022)和11.782倍(95％CI=2.955～46.985，P=0.000)。 20.吸烟者携带wt/(+)基因型联合和wt/(-)基因型联合分别增加患肺癌风险13.739倍(95％CI=1.396～98.737，P=0.023)和46.255倍(95％CI=5.314～402.584，P=0.001)。 21.CYP1B1(C/C)/GSTT1(-)基因型联合和CYP1B1(G/C+G/G)/GSTT1(-)基因型联合分别增加患肺癌风险1.915倍(95％CI=1.023～3.584，P=0.042)和2.328倍(95％CI=1.146～4.728，P=0.019)。 22.吸烟并携带CYP1B1(C/C)/GSTT1(-)基因型联合者和吸烟并携带CYP1B1(G/C+G/G)/GSTT1(-)基因型联合者分别增加患肺癌风险4.592倍(95％CI=2.024～10.415，P=0.000)和6.612倍(95％CI=2.110～20.724，P=0.001)。 23.CYP2A6wt/CYP1B1(C/C)和CYP2A6wt/CYP1B1(G/C+G/G)基因型联合分别增加患肺癌风险4.568倍(95％CI=1.417～14.722，P=0.011)和6.058倍(95％CI=1.714～21.407，P=0.005)。 结论：(1)CYP2A6wt基因型显著增加中国四川汉族人群患肺癌的易感性，尤其是患肺鳞癌和吸烟者患肺癌的易感性，且CYP2A6wt基因型与吸烟在肺癌发生学中存在交互作用。(2)CYP1B1(G/C+/G/G)基因型显著增加吸烟者患肺癌的易感性，与吸烟在肺癌发生学中存在交互作用。(3)GSTT1(-)基因型增加中国四川汉族人群患肺鳞癌、肺腺癌和吸烟者患肺癌的易感性，且与吸烟之间存在交互作用。(4)CYP2A6wt/GSTT1(+)、CYP2A6wt/GSTT1(-)、CYP1B1(C/C)/GSTT1(-)和CYP1B1(G/C+G/G)/GSTT1(-)基因型联合均显著增加四川汉族人群患肺癌的易感性，增加吸烟者患肺癌的易感性尤为明显，且与吸烟在肺癌发生学中存在交互作用。(5)CYP2A6wt/CYP1B1(C/C)和CYP2A6wt/CYP1B1(G/C+G/G)基因型联合均显著增加四川汉族人群患肺癌的易感性。(6)CYP2A6wt增加四川人群患肺癌易感性的作用最强，GSTT1(-)次之，CYP1B1(G/C+G/G)的作用不明显。
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