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胰岛素-多孔羟基磷灰石微球口服给药系统的研究
石海涛1
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摘要
羟基磷灰石(HA)是人体硬组织的主要成分，人工合成的HA具有良好的生物相容性，已被广泛应用于骨缺损的填充和替代；同时，由于它不影响生物大分子的理化性质而被用于蛋白质、DNA、RNA的分离和纯化。 HA能够进行分离和纯化的机制是由于在其晶面上存在两种吸附面，a(或b)面和c面，酸性蛋白质(或核酸、核苷酸)通过它们的羧基基团或磷酸根基团吸附于a(或b)面，被吸附的酸性蛋白质可被溶液中的磷酸根置换而发生解吸附；碱性蛋白质通过它们的ε-氨基(或胍基)吸附于c面，被吸附的碱性蛋白质可被溶液中的钠、钾、钙等离子置换而发生解吸附。 在药剂学领域，由于多肽蛋白类药物的口服给药具有方便、病人顺应性好等特点，较注射给药具有更大的优势。在过去的几十年中，口服给药系统的研究一直是药剂学研究的热点。HA具有促进多肽类药物黏膜吸收的作用，而且HA能够通过吸附作用载药和通过解吸附作用释药，所以将HA引入多肽蛋白类药物口服给药系统在理论上是可行的，本课题将首次就此进行研究。 本课题进行了五个方面的工作：①采用沉淀法制备了长度为200-500nm、宽度为10-50nm的HA晶体，然后采用喷雾干燥法制备了空白多孔HA微球(PHAMS)，重点考察了HA料浆浓度、喷雾干燥旋转盘的旋转速度和HA料浆进料速度等工艺参数对所得微球粒径的影响，发现通过控制合理的工艺参数可得到粒径9-80μm的PHAMS；②选择了一种酸性多肽-胰岛素作为模型药物。在PHAMS的吸附实验中，考察了吸附温度、吸附时间、胰岛素溶液的浓度及pH值等因素对胰岛素吸附的影响。发现选择适当的条件，溶液中92％以上的胰岛素能够被吸附于PHAMS上，PHAMS的载药量可大于3.2％。在解吸附实验中，介质中的磷酸根离子浓度对吸附有胰岛素的微球(IAMS)的释药影响最大，当磷酸根离子在10mM左右时，90％以上被吸附的胰岛素可释放；③采用乳化-溶剂挥发法将IAMS包裹在EudragitRL-100中，制成EudragitRL-100包衣的IAMS(IAMSCE)，并考察了溶剂的用量、抗黏剂的用量及磁力搅拌速度等几个工艺参数对微球粒径的影响，发现通过控制合理的工艺参数可得到粒径为482.03μm的IAMSCE，其包封率达84.48％，载药量达0.493％；④体外释药实验证明，在酸性介质中，IAMSCE不释药，而在0.05M，pH6.8的磷酸盐缓冲液中，超过96％的胰岛素在4h之内得以释放；⑤动物实验表明IAMSCE能够显著降低糖尿病大鼠的血糖水平达3h之久(P＜0.05)，最大降至原血糖水平的65.3％，出现在给药后2h，和皮下注射胰岛素相比，其相对生物利用度为4.3％。 本课题的研究首次将HA在高效液相色谱中的应用原理嫁接至药剂学中，使HA能够在特定的环境中载药并释药，同时充分利用了HA能够促进多肽蛋白类药物黏膜吸收的特点。我们发现制得的IAMSCE在体外具有良好的释药特征，动物口服之后又能显著降低血糖水平，这些结果都说明HA能够被用于多肽蛋白类药物口服给药系统的构建。
关键词
羟基磷灰石/胰岛素/服给药系统/骨缺损填充/骨缺损替代/胰岛素多孔羟基磷灰石/药剂学/多肽蛋白类药物/口服给药引用本文复制引用
授予学位
博士学科专业
药剂学导师
张志荣学位年度
2005学位授予单位
四川大学语种
中文中图分类号
R9