摘要
目的：睡眠剥夺是指机体由于自身生理、病理因素或环境的影响而丧失了生理所需睡眠量的状态。在现代社会，随着生活节奏的加快和特殊部门的工作需要，睡眠剥夺日益成为有害健康的普遍现象。目前，临床常用的睡眠剥夺对抗药物多数是中枢神经系统药物，长期或大量使用会有多种不良后果，而且使用多受到管制。为此，在对睡眠生理功能、睡眠剥夺的不良后果、现有促醒药物之优劣以及中医药相关理论进行分析和研究之后，我们研制了以人参皂苷和茶叶组方的新型中药促醒剂－醒神胶囊。本论文的目的是：考察醒神胶囊1号、2号配方的中枢兴奋性和抗躯体疲劳的作用效果；复制睡眠剥夺大鼠模型；观察该药物对睡眠剥夺模型大鼠体重、外观和旷场测试中行为的影响；探讨该药物抗睡眠剥夺和抗应激的可能机制；优化方中药物的用量。 方法：将小鼠随机分为阴性对照组，KFY对照组，XS1号低、中、高剂量组及XS2号低、中、高剂量组，分别连续给予药物治疗6天，通过小鼠自主活动测定法、戊巴比妥钠对小鼠催眠效应观察法，分别考察醒神1号、2号配方初次给药和连续给药6天后对中枢神经系统兴奋性的影响；通过小鼠转棒耐力测试实验，分别考察该两种配方初次给药和连续给药6天后对躯体疲劳的治疗效果；通过体重观察来考察此两种配方对小鼠生长情况的影响。用改良多平台水环境法复制96小时连续快动眼睡眠剥夺大鼠模型。将大鼠随机分为正常组，睡眠剥夺动物模型组，KFY对照组及XS2号低、中、高剂量组。除正常组动物外，其余各组动物进行睡眠剥夺；同时，KFY对照组，XS2号低、中、高剂量组每天给予药物治疗。通过睡眠剥夺0小时、96小时动物体重的组间比较，考察睡眠剥夺对正常大鼠体重增长的影响以及所给药物对这种影响的对抗效果；通过分别在睡眠剥夺0小时、24小时、48小时、72小时、96小时测试大鼠在旷场中的行为，考察96小时连续快动眼睡眠剥夺过程对正常大鼠兴奋性、探索性和空间判断能力及其变化的影响，并考察醒神胶囊配方的治疗效果；用放射免疫法测量睡眠剥夺大鼠含药血清中皮质醇、睾酮的含量；用紫外分光光度法测量睡眠剥夺大鼠含药血清中乳酸含量和总SOD活性。通过对这些生化指标的分析，考察睡眠剥夺对正常大鼠抗应激、抗氧化能力的影响和醒神药物配方的作用效果。以醒神配方给药第1天和连续给药6天后，戊巴比妥钠对小鼠催眠引起的睡眠时间和小鼠连续服药6天后的转棒耐力时间为筛选指标，结合均匀设计法，优化配方中药物的用量。实验中所有的计量资料均以(-x±s)表示，并使用SPSS10.0forwindows统计软件进行分析。 结果：醒神胶囊1号、2号配方中、高剂量组在给药的第1天和连续给药6天后，都可以显著增加小鼠的自主活动次数、减少镇静药物干预下小鼠的睡眠时间并延长其睡眠潜伏时间，有一定的中枢兴奋作用，并且其提高小鼠中枢兴奋性的作用呈现出时间依赖性和剂量依赖性。在这种效果上，1号、2号配方相比没有显著性差异，两种配方的低剂量组作用效果同阴性组比较无显著差异。醒神胶囊1号、2号配方在给药的第1天和连续给药6天后，都可以明显增加小鼠在转棒上的耐力时间(P＜0.01)，有较好的对抗躯体运动性疲劳的作用，此种作用亦呈现出时间依赖性和剂量依赖性，而且2号配方的效果更为突出。这两种配方在连续给药期间都不影响小鼠体重的正常增长(体重同正常组动物相比，P＞0.05)。采用改良多平台水环境法，成功复制了96小时连续快动眼睡眠剥夺大鼠模型。96小时连续快动眼睡眠剥夺使正常大鼠体重降低(P＜0.01)、精神不振、兴奋性先升高后降低、探索行为减少、血清中皮质醇、乳酸含量和总SOD活性升高(P＜0.01)、睾酮含量降低(P＜0.05)。醒神胶囊2号配方可以拮抗睡眠剥夺造成的大鼠的体重下降，使之趋于正常(同模型组相比，P＜0.05)；可以使睡眠剥夺大鼠保持较好的精神状态；可以使睡眠剥夺大鼠在旷场中的运动处于较稳定的水平，减少其在空旷地带停留的时间、提高空间判断能力；可以抑制睡眠剥夺大鼠血清中睾酮含量的异常降低以及皮质醇、乳酸值及总SOD活性的异常增高。经过均匀设计优化，醒神胶2号方中绿茶提取物14.19mg/20g、人参总皂苷2.86mg/20g的配比有着比较理想的促醒效果。 结论：1.醒神胶囊1号、2号配方都有良好的中枢兴奋性，呈现剂量依赖性和时间依赖性。2.醒神胶囊1号、2号配方都可以增强体力，提高躯体对高强度劳动的耐受能力。3.醒神胶囊1号、2号配方不影响小鼠的正常生长。4.自制睡眠剥夺箱、采用改良多平台水环境法可以成功复制睡眠剥夺大鼠模型。5.醒神胶囊2号配方有较好的抗睡眠剥夺和提高机体抗应激、抗氧化能力的功效。6.醒神胶囊2号配方抗睡眠剥夺和抗复合应激的机制可能是：调节神经－内分泌－免疫调节网络，改善下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴、下丘脑－垂体－性腺(HPG)轴的功能、减少疲劳产物的堆积、增强机体清除过氧化物质的能力。7.作为以药物提取物入药的新型中药复方，醒神胶囊中的两种药物用量可以在各自经验用量的基础之上加以优化。8.均匀设计、数理统计与药效学分析相结合的方法可以用来优化复方中药物的用量。
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