摘要
目的：以依托泊苷(Etoposide，VP-16)为模型药物对微球鼻腔给药系统进行研究。鼻腔黏膜表面积大，表皮下层血管丰富，有利于药物吸收，并且药物经血直接进入体循环，避免了肝脏的首过效应，增加药物的生物利用度。这种在鼻腔内使用，经鼻黏膜(nasalmucosa)吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统(nasaldrugdeliverysystem)。但鼻腔的快速清除直接影响药物的疗效，因此提高药物在鼻黏膜表面的滞留时间成为鼻腔给药的关键。依托泊苷为常用抗肿瘤药物之一，用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等。但该药在水中几乎不溶，且口服生物利用度低，个体差异大。本研究将其制成具有生物粘附性的壳聚糖微球用于鼻腔给药，可以延长药物与鼻黏膜的接触时间，促进药物吸收，提高生物利用度，减轻不良反应等。 结果：通过单因素考察和正交实验，筛选出依托泊苷壳聚糖微球的优化制备工艺和处方，在各影响因素中，搅拌速度和壳聚糖浓度对微球各指标有最显著影响。按优化处方和工艺制备的依托泊苷壳聚糖微球，光学显微镜观察到微球外观圆整，粒径分布均匀，平均粒径为46.90±0.66μm，符合鼻腔给药要求；使用扫描电镜观察到微球表面有少许空洞和药物晶体，内部为实心结构并分布有大量药物晶体，含量测定可知微球载药量为20.24±0.86％。对制备的四批微球进行考察，结果表明该制备工艺稳定，重现性良好。 对壳聚糖微球体外释放考察发现，载药量和固化强度对药物释放速率影响显著，从释药曲线可以看出微球突释效应显著，这一现象有利于药物的鼻腔吸收。释放机理研究表明：依托泊苷壳聚糖微球体外释放曲线符合Higuchi模型，药物是通过微球骨架中细小而复杂的孔道释放的。 黏膜粘附性及纤毛毒性考察：结果表明，壳聚糖微球的纤毛输送速率为1.09±0.18mm/min，与碳粒的基础输送速率5.97±0.85mm/min相比显著降低，证明壳聚糖微球具有良好的黏膜粘附力。在体蟾蜍上颚给予壳聚糖微球后，纤毛持续摆动时间为523±30.36min，是生理盐水组持续摆动时间的82.3±4.8％，持续摆动时间略有下降，但不影响其用于鼻腔给药。 稳定性实验：影响因素实验结果发现，依托泊苷壳聚糖微球在强光4500±500lx下，外观、含量、释放曲线均无显著性变化；在高温60℃下外观呈浅黄色，释药速率略有下降，但方差分析结果无显著性差异；在相对湿度75％的环境下，吸湿增重＜5％，外观含量无显著变化。将依托泊苷壳聚糖微球在室温下密封放置6个月期间，外观、含量、释药曲线均无显著变化。 药物动力学研究：隔室模型分析结果表明，依托泊苷的体内吸收符合二室模型，溶液鼻腔给药、壳聚糖微球鼻腔给药、壳聚糖微球口服给药的峰浓度(Cmax)分别为276.2±62.85、85.99±3.52、62.23±5.06ng/ml，达峰时间(Tmax)为6.831±3.46、60.64±7.66、47.15±6.78min。壳聚糖微球鼻腔给药绝对生物利用度为57.99±5.96％、81.04±5.05％、40.96±4.57％。壳聚糖微球较溶液鼻腔给药峰浓度降低，达峰时间明显推迟；较口服给药绝对生物利用度显著提高，这说明壳聚糖微球可延长药物与鼻黏膜接触时间，增加药物吸收，同时鼻腔给药效果明显高于口服给药。体内外相关性方程为：f=0.8228x+14.99，相关系数r=0.9118，表明壳聚糖微球体内外有良好的相关性，可以通过体外释放曲线来预测体内吸收情况。 结论：以上各项体内外实验证明壳聚糖微球延长了依托泊苷在鼻腔中的滞留时间，利于充分吸收，且缓释效果好，体内外释药具有良好的相关性。因此，依托泊苷壳聚糖微球通过鼻腔给药增加了药物吸收，对于提高生物利用度具有实际意义。
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