摘要
由于猪与人在解剖结构、生理生化特点等方面的相似性，猪作为人疾病动物模型、器官移植供体等方面的研究受到广泛关注。同时，由于犬及灵长类动物因动物保护及伦理方面等原因，其在医学生物学中的应用越来越受到严格限制。因此，在医学生物学实验研究中，以食用动物猪部分替代犬及灵长类动物是实验动物科学发展的一个趋势。利用动物模型进行候选药物的代谢途径研究，可早期预测候选化合物在人体内的药代动力学特性及其代谢物的潜在毒性，为新药开发提供理论依据。一个合适的动物模型必须在代谢途径和特征上与人相似。肝脏细胞色素P450酶系(CYPs)是人及动物体内主要的药物代谢酶系，因此，比较猪与人细胞色素P450酶系特征的相似程度将有利于评估猪作为药代动物模型的适用性。巴马香猪和贵州小型香猪近交程度高、遗传稳定、体型小、操作方便，是我国具有特色和优势的实验用小型猪资源。但目前对于其P450酶系及其药物代谢特征的基础资料缺乏，限制了其作为人药代动物模型的研究，开展上述两种小型猪肝脏药物代谢P450酶系的研究，将有利于积累小型猪药物代谢酶的基础资料，有助于推动其在临床前药物评价中的应用。 本研究对中国特有两个小型猪品系的肝微粒体P450酶系五个主要亚型的探针反应活性进行了测定，并与人相应反应的活性值进行了比较，对这两种小型猪相应反应的活性值进行了品系间比较，以人肝微粒体P450酶系五个主要亚型的选择性抑制剂对小型猪相应亚型的探针反应的抑制效果进行了评价，并将活性测定结果与选择性抑制反应结果综合进行评估。结果如下： 1、巴马香猪、贵州小型香猪适用于作为人的CYP3A酶及其相关药物代谢研究的动物模型。小型猪CYP3A酶的两个探针反应的活性值与人的相应活性值接近，并且人CYP3A酶的选择性抑制剂酮康唑对小型猪的相应反应具有选择性抑制作用。鉴于CYP3A酶是人体内最主要的Ⅰ相反应药物代谢酶，因此巴马香猪、贵州小型香猪作为人体药代动物模型具有一定前景。 2、巴马香猪、贵州小型香猪与人P450酶系存在一定差异。除CYP3A酶外的其它四种P450酶的探针反应活性值都与人相应反应的活性值具有显著差异；除CYP3A、CYP2A酶外，其它三种P450酶对人相应酶的选择性抑制剂不敏感。上述差异反应了巴马香猪、贵州小型香猪作为药物代谢动物模型的局限性，提示在研究中应根据所研究的药物类型加以选择应用。 3、巴马香猪与贵州小型香猪五种P450酶活性无显著品系间差异，均表现为CYP3A酶活性与人接近。表明这两种小型猪均可以作为人CYP3A酶及其相关药物代谢研究的动物模型。 4、本课题从探针反应活性测定和选择性抑制剂抑制反应效果评价两个层面，结合进行了小型猪肝脏细胞色素P450酶的比较研究。选择了人细胞色素P450酶的六种选择性抑制剂，对小型猪细胞色素P450酶的六个探针反应的抑制作用进行了检测。活性测定结果和抑制作用检测结果不仅表明了小型猪适用于作为人的CYP3A酶及其相关药物代谢研究的动物模型，使实验结果相互验证，同时表明在小型猪与人细胞色素P450酶比较中，采用其酶反应活性测定及其选择性抑制作用测定的结合模式具有科学性。
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