摘要
心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明，因心脑血管病所致死亡者约占总死亡构成比45％左右。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。 川芎嗪(Ligustrazinc，Lig；Tetramethylpyrazine，TMP)是从中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎中提取的有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。研究表明，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起负性变力作用、抑制血管收缩等多种药理活性，可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗高血压药物。临床上广泛地用于治疗冠状动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病，是我国中草药现代化研发的典范。 川芎嗪的药代动力学研究表明：川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短，病人长期服用易致多种毒副反应。因此，以川芎嗪为先导物，对其进行结构改造，开发具有我国自主知识产权的新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。 研究结果发现，川芎嗪分子中的吡嗪环是其药效团，而四个甲基主要决定其药代动力学性质和毒性，川芎嗪体内代谢产物主要为川芎嗪的氧化产物，并且具有较好的药理活性。本论文根据药物化学中的前药原理，以川芎嗪的体内代谢物川芎二醇作为前体，引入一些心脑血管活性基团和药效团，设计合成了一系列川芎嗪双酯衍生物(A)，同时利用川芎嗪体内代谢产物川芎单醇，合成了川芎胺，并以此为前体，设计合成了川芎嗪希夫碱衍生物(B)1个，以期获得药效的加合或协同作用，使药代动力学性质得以改善。 所有设计、合成的川芎嗪衍生物均未见文献报道，它们的结构由红外光谱、氢核磁共振光谱、碳核磁共振光谱和质谱得到确证。 血管内皮细胞损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对冠心病、高血压等疾病的发生和发展起着重要作用。因此研究对血管内皮细胞损伤的保护是防治心脑血管疾病的新途径。我们对部分川芎嗪双酯衍生物进行以下活性试验：1，促进正常血管内皮细胞增殖试验；2，保护过氧化损伤试验。以川芎嗪作阳性对照药，用甲基噻唑蓝(MTT)比色法评价正常和损伤内皮细胞的活力。所选川芎嗪双酯衍生物的初步活性试验结果表明大部分具有生物活性，化合物A3、A4活性效果最好，其中化合物A3促进正常血管内皮细胞增殖百分率为20.70％，化合物A4促进过氧化损伤血管内皮细胞的最大增殖率为7.16％，均优于川芎嗪。 总之，我们设计合成了两类新型的川芎嗪衍生物，部分川芎嗪双酯衍生物与川芎嗪相比，具有更好的活性，更加深入的活性试验正在进行中，这对于研究开发新型川芎嗪类心脑血管疾病药物具有重要意义。
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