摘要
引言： 目前同种异体肾移植术作为治疗终末期肾病的有效手段，已广泛引用于临床，我国每年肾移植数超过5000例，并有不断增加的趋势。器官移植存在的主要问题是同种移植排斥，强力免疫抑制药物可以提高移植物的存活率，但其本身的毒副作用是目前存在的主要问题。以环孢素、他克莫司为代表的钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)目前广泛应用于临床，作为细胞因子合成抑制剂，CNIS的主要作用机制是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节，干扰细胞活化，它以淋巴细胞为主而具有相对特异性。它的主要副作用是肾毒性。雷帕霉素(Sirolimus)是新型的免疫抑制剂，通过阻断mTOR(mammalian target ofSirolimusmycin)分子，从而抑制白介素-2诱导的淋巴细胞增值及血管内皮增值而发挥免疫抑制的作用，它的肾毒性较小，对肾移植患者来说，也许会是更好的选择。雷帕霉素(Sirolimus)替代钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)作为肾移植患者的维持性治疗药物，已经被证明是有效的。慢性移植肾肾病是移植。肾失功的重要原因，新近许多临床研究表明肾移植后早期减少或撤除CNIs，加用Sirolimus有利于保护移植肾功能，延长移植肾存活时间。本研究将观察Sirolimus切换CNIS在慢性移植肾功能不全患者中的疗效和安全性。 试验目的： 本试验目的在于观察慢性移植肾肾病患者将钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)切换为雷帕霉素(Sirolimus)是否能改善远期。肾功能情况，是否能降低并发症情况，明确钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)切换为雷帕霉素(Sirolimus)治疗慢性移植肾肾病的安全性及有效性。 试验方法： 以本中心肾移植患者为研究对象，选择肾移植后3月以上，血肌酐150-250umol／L，免疫抑制方案为钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)+吗替麦考酚酯(MMF)+强的松(Pred)的患者，取得患者同意，将同意用Sirolimus切换CNIS的患者纳入切换组，其他患者纳入对照组，有以下情况者不得入组：最近3月内有急性排斥反应发生，最近1月内有严重感染，CNIS急性中毒，血 WBC<4*109／L或Hb<80g／L或PLT<80*109／L，肝功能异常(肝酶上升1倍以内)，活动性肝炎，依从性差，正在妊娠或计划妊娠的女性。切换组患者Pred、MMF维持原剂量。在停用CNIS 12小时后给予Sirolimus首剂6mg，后2mg／天，5天后测定谷浓度，维持浓度5—8ng/ml。以第1，3，6，12，24，36个月为随访点，随访时，给予患者体格检查，并监测血细胞、肝肾功能、甘油三酯、胆固醇情况，MDRD公式计算肾小球滤过率(GFR)，并计算移植肾存活率及患者存活率，以SPSS 13．0软件处理试验数据。 试验结果： 共有91名患者入组，其中31名进入切换组，60名患者维持CNIs+MMF+Pred方案，进入对照观察组。切换前方案：Pred十MMF+CSA 21例；Pred+MMF+FK50610例。切换距离肾移植手术3．3±3．6年。随访过程中，切换组共有15名患者退出，其中6名患者由于移植肾功能无明显改善主动要求退出，2名患者因经济原因退出，2名患者出现肝功能异常退出，2名患者因白细胞减少退出，2名患者出现感染退出，1名患者出现急性排异而退出。入组1月时，Sirolimus组移植肾血清肌酐水平降低(167．21±26．371μmol／L vs 190．98±40．05μmol／L，p=O．049)，肾小球滤过率提高(40．39±5．40 ml／min/1．73m2 Vs 32．87±7．83ml／min／1．73m2，p=O．002)优于钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)组，其后各随访时间点雷帕霉素(Sirolimus)组肾小球滤过率水平略高于钙调神经蛋白抑制剂(CNIs)组，但未达显著水平，但其它时间点，两组间无显著差别。总胆固醇、甘油三酯、血红蛋白水平在各时间点，两组间均无显著差别。换雷帕霉素(Sirolimus)3月时，患者血脂水平有显著升高，胆固醇由5．28±1．38mmol／L提高至6．31±1．32mmol／L(p=0．024)，甘油三酯2．384±0．77mmol／提高至3．49±1．43mmol／L(p=0．020)，但可控制。切换后血红蛋白水平无明显变化。对照组组内，与基线比较，12月、24月的移植肾功能(血清肌酐水平、肾小球滤过率)明显恶化，同时，血红蛋白水平明显降低，在第12月时，由基线时的114．10±24．92g/L下降至104．40±28．55g／L(p=0．004)，第24月时，为105．00±25．51g／L(p=0．004)，其他指标无显著性差异。1年生存率切换组为100％，对照组为89．7％(p<0．05)，至2007年6月30日随访结束为止，雷帕霉素(Sirolimus)组共随访2．08±0．75年，移植肾存活率为81．3％，对照组随访2．23±0．99年，移植肾存活率为70．O％，p=0．557。雷帕霉素(Sirolimus)组患者存活率为93．8％，对照组为95．0％，p=0．667。 结论： Sirolimus切换CNIS治疗在转换后早期可以显著改善移植肾功能。长期结果上各时间点Sirolimus组GFR水平有优于CNIs组趋势，但未达显著水平。两组在移植肾生存率上无显著差别。切换后有血脂水平升高，但可控制。本试验样本量小，且退出比例高，需要进行大样本前瞻性随机对照研究。
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