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摘要
肿瘤的存活、生长以及代谢都需要有新的血管的生长(血管生成)。所以，通过抑制血管生成来治疗肿瘤是一种新的策略。氨肽酶N(CD13)是一种跨膜肽酶，分子量为140,000，在一些实体瘤和肿瘤血管中高表达。NGR序列是氨肽酶的配体，这种序列能够通过肽和蛋白质之间的相互作用而结合到膜上，并通过受体介导的内吞途径内化进入到细胞内。 我们设计了两种NGR靶向肽，K2和K3，它们的序列如下： K1(KSL)：KKVVFKVKFKK2：CNGRC-G-G-KKVVFKVKFKK3：CNGRC-G-F-L-G-KKVVFKVKFKKSL是一个通过组合化学的方法筛选出来的10肽，对细菌有很高的毒性，但是对于正常的真核细胞毒性很小。K2和K3之间的主要区别在于连接子。K2的连接子是非降解的Gly-Gly，它的作用可增加肽的柔韧性，使空间的相互影响最小化，因为空间的影响会阻碍肽的结合以及对膜的破坏能力。而K3的连接子是可降解的Gly-Phe-Leu-Gly，它有助于K3进入细胞后释放抗菌肽KSL。 NGR靶向肽能够通过受体介导的途径进入细胞，然后导致线粒体的溶胀，以及通过线粒体途径引起的凋亡。 在细胞外的线粒体溶胀实验中，NGR序列能够影响抗菌肽对线粒体膜的破坏。K2和K3对线粒体的溶胀作用都小于K1。细胞增殖实验的结果说明K1，K2和K3相对于正常的小鼠成纤维细胞，对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)更具有选择性。由于NGR序列的存在，K2和K3相对于K1对HUVEC细胞具有更高的毒性。K3对HUVEC细胞的增殖要高于K2，这可能是因为K3在进入细胞之后能释放出抗菌肽KSL。这个结果与鸡胚绒毛尿囊膜实验的结果一致。 总之，NGR靶向肽可以通过线粒体引发细胞凋亡，而且具有很低的细胞毒性，因而作为一种新的策略来治疗肿瘤。
关键词
抗菌肽/ability/antimicrobial/lower/endothelial/cell/line/HUVEC/inhibit/cell/proliferation/human/umbilical/result/abilities/peptides/assay/mitochondrial/swelling/dependent/cell/apoptosis/Gly/release引用本文复制引用
授予学位
硕士学科专业
生物化学与分子生物学导师
栗震亚/王锐学位年度
2008学位授予单位
兰州大学语种
中文中图分类号
TU