摘要
格尔德霉素为微生物发酵产生的苯醌安莎类抗生素，在体外具有广谱抗病毒的作用。其作用靶点是热休克蛋白90，特异性地使Hsp90失活而抑制病毒的复制。独特的抗病毒作用机理，使得格尔德霉素具有广的抗病毒谱、难以产生耐药和与其他抗病毒药物没有交叉耐药性等特性。但由于其水溶性较差，体内分布无特异性，肝毒性较强，影响其作为全身用药的开发。为了寻找到高效低毒的抗病毒药物，本研究以格尔德霉素为先导化合物，合成了11个目标化合物，并通过1H-NMR和MS进行结构确证。 测定了所有目标化合物对MT-4细胞、CEM细胞和HEL细胞的毒性，结果表明，除化合物7、8和9外，其它化合物的细胞毒性均小于先导物格尔德霉素。 在VERO细胞内用MTT法测定了目标化合物抗HSV-1和HSV-2活性，结果，所有目标化合物的抗HSV-1和HSV-2活性均强于阳性对照药阿昔洛韦(ACV)；化合物3、4和7的抗HSV-1的活性与格尔德霉素相当，化合物3、4、5、6和7的抗HSV-2的活性与格尔德霉素接近。其中，化合物3、4、5、6具有相对较高的选择性指数，3和4的选择指数优于格尔德霉素，值得进一步研究。 灌胃给药后小鼠血清抗疱疹病毒试验结果，化合物3的抗HSV-1和HSV-2活性均优于阳性对照药阿昔洛韦和先导物格尔德霉素；化合物4的抗HSV-1的活性弱于阿昔洛韦和格尔德霉素，抗HSV-2的活性较对照药及先导物增强。腹腔注射给药后小鼠血清抗疱疹病毒活性测定结果，化合物3和4抗HSV-1和HSV-2的活性均弱于阿昔洛韦和格尔德霉素。血药浓度测定结果，灌胃给药后化合物3具有较高的血药浓度，即该化合物的口服吸收性较好，具有进一步研究价值。 体外抗HIV-1活性测定结果，除化合物2、8和9外，其他化合物都具有较强的抗HIV-1活性，化合物7的抗病毒活性和选择性指数均优于先导物格尔德霉素：化合物4的活性与先导物相当，选择性指数显著提高。其中，化合物1、3、4、7和19的抗HIV作用值得深入研究。 HIV-1复制酶抑制活性研究结果，与先导化合物格尔德霉素一样，所有目标化合物对HIV-1复制过程中的三个关键酶整合酶、逆转录酶和蛋白酶无抑制作用，进一步证实格尔德霉素及其衍生物的作用靶点与目前临床上使用的抗HIV-1药物不同。 论文研究结果，部分结构修饰后的衍生物的抗病毒活性与先导化合物格
NETL