摘要
阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）是阿德福韦（adefovir，PMEA）的双特戊酸酯，体内外均有广谱抗病毒活性，目前已被临床上广泛用于慢性乙型肝炎的治疗。然而，动物和人体试验研究表明口服ADV具有明显的浓度依赖肾脏毒性，毒性作用和严重程度与浓度及用药时间呈正相关，严重限制了临床应用。 本实验研究的目的是对新合成的的阿德福韦前体药物M1和M2进行早期药代动力学及组织分布研究。选用Beagle犬和WISTER大鼠筛选ADV类似物M1，M2，以ADV作为参比药物，比较M1和M2与ADV的相对生物利用度。 由于ADV，M1，M2在体内迅速代谢为活性物质PMEA，因此试验中主要通过测定PMEA的浓度，以反映M1和M2在动物体内的血药浓度和组织分布浓度变化情况。 本论文分别建立了高效液相色谱质谱联用（HPLC/MS）法测定PMEA在beagle犬血浆及WISTER大鼠组织中的分布情况，并进行了系统的方法学确认。通过动物实验筛选并比较ADV与北京世桥生物制药有限公司合成的阿德福韦酯类前药Ml和M2，为抗肝新药的进一步开发提供一定的理论依据。 第一部分：建立PMEA在犬血浆中HPLC/MS测定方法。研究ADV与M1，M2在beagle犬体内药代动力学，比较三者的相对生物利用度。以PMEA为测定药物，更昔洛韦为内标，建立了HPLC/MS的测定方法，并进行了系统的方法学验证。药代动力学研究表明：灌服给药后的平均血浆药物浓度为ADV>M1>M2，相对生物利用度比较结果：以ADV的AUC值为标准计算的后二者相对生物利用度F分别为52．81%，38．90%。 第二部分：建立PMEA在大鼠组织中HPLC/MS测定方法。研究ADV与M1，M2在WISTER大鼠组织肝、肾、肠内分布情况。组织分布研究表明：肝中M2>M1>ADV。肾中药物含量ADV>M2>M1，肠中药物含量ADV>M2>M1，表明前药M2提高PMEA在肝中的分布，比M1，ADV更具有肝靶向性和更低肾毒性。
NETL