五种药用植物化学成分及生物活性的研究

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中文摘要：本论文包括四个部分，分别为两种红厚壳属植物的化学成分及生物活性研究：山蒲桃的化学成分及生物活性研究；肾茶的化学成分及生物活性研究：广防风的化学成分及生物活性研究。我们运用多种色谱分离方法，对上述五种植物的化学成分进行了系统分离，并通过波谱分析及化学反应方法对所得成分进行了结构鉴定。从五种植物中共鉴定化合物107个，其中18个为新化合物，37个已知化合物为首次从同属植物中分离得到。通过对所鉴定的成分进行生物活性筛选，发现一些化合物具有较好的生物活性，值得进一步研究。一.两种红厚壳属植物的化学成分及生物活性的研究红厚壳属(Calophyllum)植物属于藤黄科(Guttiferae)。藤黄科植物有40余属，1000余种。其中红厚壳属植物约有200余种。红厚壳属植物主要分布于马来西亚、菲律宾、印度、斯里兰卡等亚热带地区，其次分布在南美州和大洋州。在马来西亚发现的红厚壳属植物有45种，印度已发现130种，我国主要有4种，分别为薄叶红厚壳(Calophyllum membranaceum Gardn)，红厚壳(Calophyllum inophyllum Linn)，Calophyllum thorelii和Calophyllum potyathum。其中用作药用的为薄叶红厚壳与红厚壳。薄叶红厚壳(C. membranaceum Gardn)，又名薄叶胡桐，跌打将军，皮子黄。薄叶红厚壳的根用于治疗跌打损伤和风湿骨痛等疾病，叶主要用于治疗外伤出血。到目前为止，国内外学者对红厚壳属植物的根、茎、叶、树皮、种子等部位的化学成份进行了大量的研究，分离得到咕吨酮类、香豆素类、黄酮类、萜类等多种类型化合物。药理研究表明，分离得到的咕吨酮类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗细胞毒素、抗真菌、增强乙酰化酶活性和抑制类脂过氧化酶活性：分离得到的香豆素类衍生物具有HIV-1逆转录酶活性：分离得到的黄酮类化合物具有祛风湿、治疗皮肤炎症及HIV-1逆转录酶抑制活性。到目前为止，对红厚壳属薄叶红厚壳这一品种的化学成分研究尚未见报道。为了阐明这一药用植物的药用物质基础及寻找新的生物活性物质，我们对薄叶红厚壳茎叶的化学成分及生物活性进行了系统的研究，共分离得到40个化合物(1-40)，其中5个为新化合物，分别为3个咕吨酮类化合物calophymembranols A-C(1-3)，1个联苯碳苷类化合物calophymembranside A(4)和1个苯乙醇苷类化合物calophymembranside B(5)。分得的35个已知化合物包括22个中呫吨酮类化合物，3个黄酮类化合物，4个简单酚类化合物，5个香豆素类化合物，1个脱落叶酸类衍生物，其中16个化合物为首次从该属植物中分得。我们对分得的一系列咕吨酮类化合物进行了COX-2抑制活性筛选，结果表明部分咕吨酮类化合物具有明显的COX-2抑制活性。进一步活性研究显示两个咕吨酮类化合物calophymembranol A(1)和3，4-dihydroxyxanthone(14)对COX-1和COX-2具有选择性抑制活性。红厚壳(C.inophyllum)为红厚壳属植物，其药用用途与薄叶红厚壳相似。到目前为止，国外学者对该植物各个部位的化学成份进行了较多的研究，分离到咕吨酮类、香豆素类、黄酮类、萜类等多种类型化合物。1993年，Patril等从马来西亚产的红厚壳叶中分离到两种具有HIV-1逆转录酶抑制活性的香豆素类化合物inophyllum B与inophyllum P。因此，红厚壳的化学成分研究引起了人们浓厚的兴趣。对产自海南的红厚壳叶进行了系统的化学成分研究，共分离鉴定了17个化合物(41-57)，其中包括5个新的香豆素类化合物12-O-butylinophyllum D(41)，12-O-ethylinophyllum D(42)，12-O-ethylinophyllum A(43)， inophyllum H(44)和inophyllum I(45)，以及2个新的三萜类化合物27-(E)-coumaroyloxy-friedelin-28-oic acid(46)和27-(2)-coumaroyloxy-friedelin-28-oic acid(47)。此外，利用波谱分析方法对文献报道的apetatolide(48)的结构进行了修正；还利用改良Mosher法确定了已知化合物inophyllumD(52)的绝对构型。抗乙肝病毒的活性筛选结果显示，12-methoxyinophyllum D(50)，inophyllum D(52)和calophyllicacid(55)对乙肝病毒DNA复制具有较强的抑制作用且毒性较小(IC50=0.14，0.14和0.60μM，SI=103.O，192.0和66.6)。二.山蒲桃的化学成分及生物活性的研究。蒲桃属(Syzygium)属于桃金娘科(Myrtaceae)，全世界总共有500余种，主要分布于亚洲热带地区，少数分布于大洋洲与非洲。为寻找新的抗肿瘤活性物质，我们对山蒲桃乙醇总浸膏进行了活性跟踪分离，并得到了3个具有细胞毒活性的化合物syzygiol A(58)，syzygiol B(59)和1-(2，6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-hexan-1-one(61)。对山蒲桃全草的乙醇浸膏进行系统分离总共得到了11个化合物(58-68)，其中syzygiol A(58)，syzygiol B(59)和syzygioside(60)为新化合物：1-(2，6-dihydroxy-4- methoxyphenyl)-hexan-l-one(61)为一个新天然产物：另外7个已知化合物的结构分别被确定为2α，3β，19α，24β-tetrahydroxy-12-ursen-28-oic acid(62)，myricitrin(63)，quercitrin(64)，2，4，6-trimethoxyphenyi-1-O-β-D-(6'-O-galloyl)-glucopyranoside(65)，2α，3β，19α，24β-tetrahydroxy-12-ursen-28-oic acid28-O-β-D-glucopyranosyl ester(66)，2，4，6-trimethoxyphenyl-1-O-β-D-glucopyranoside(67)和n-butyl-1-O-β-D-fructofuranoside(68)，其中化合物61，65，67和68为首次从该属植物中分离得到。化合物61是一个人工合成产物，具有对肿瘤细胞的增殖抑制与诱导分化活性。因此，我们测试了化合物58，59和61对于K562细胞及HL-60细胞的增殖抑制与诱导分化活性。实验结果显示，58，59和61对于K562肿瘤细胞和HL-60肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，且化合物58对K562肿瘤细胞具有一定的诱导分化作用。三.肾茶的化学成分及生物活性研究肾茶(Clerodendranthus spicatus)，又名猫须草，猫须公，为唇形科(Labiatae)肾茶属(Clerodendranthus)植物。为了进一步阐明肾茶含有的化学成分及从中发现新的生物活性物质，对肾茶的全草进行了系统的化学成分及生物活性研究，从其乙醇提取物中共分离得到25个化合物(69-93)，并通过波谱技术确定了其结构，其中包括2个新的烷基糖苷类化合物clerspide A(69)和clerspide B(70)。23个已知化合物中包括9个黄酮类化合物，6个二萜类化合物，3个迷迭香酸类衍生物，2个脱落叶酸类衍生物，2个多酚酸类化合物和1个烷基糖苷类化合物。其中有9个化合物为首次从该属植物中分得。我们对分离得到的部分单体化合物进行了免疫(T淋巴细胞增殖反应)生物活性筛选，结果显示，clerspide A(69)，orthosipholA(83)，caffeic acid(86)，methyl rosmarinate(90)和rosmaruuc acid(91)在无细胞毒的浓度下显示了一定的免疫抑制活性。四.广防风的化学成分及生物活性研究广防风(Anisomeles indica)又名防风草，土霍香，落马衣，为唇形科(Labiatae)广防风属(Anisomeles)植物。在对本实验室的植物粗提物样品库进行活性筛选时，发现广防风的氯仿提取物对于A549肺癌细胞具有较强的细胞毒活性。为寻找新的抗肿瘤活性物质，我们对广防风全草乙醇总浸膏进行了活性跟踪分离，并得到了1个具有细胞毒活性的已知二萜类化合物ovatodiolide(95)。我们进一步对广防风全草乙醇浸膏进行了系统分离，总共从其中鉴定了14个化合物(94-107)，其中有1个新的cembrane型二萜类化合物anisomeindilide A(94)，13个已知化合物中包括8个苯乙醇苷类化合物，3个二萜类化合物，1个倍半萜类化合物，1个苯甲醇苷类化合物。其中8个已知化合物为首次从该属植物中分离得到。我们对分离得到的单体化合物进行了体外肿瘤细胞毒活性及免疫活性测试，结果显示，化合物ovatodiolide(95)显示了明显的细胞毒活性。在免疫生物活性筛选中，ovatodiolide(95)，desrhamnosylacteoside(100)，melittoside(102)和phlinoside C(104)等化合物则在无细胞毒的浓度下表现出一定的免疫抑制活性。

作者：

邹健

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关键词：

薄叶红厚壳红厚壳山蒲桃肾茶广防风化学成分生物活性

授予学位：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

赵维民

学位年度：

2006

学位授予单位：

中国科学院上海生命科学研究院

语种：

中文

中图分类号：