摘要
吡唑甲酰胺类化合物具有广泛的生物活性，包括杀虫、杀螨、杀菌和除草活性。20世纪40年代以来，很多吡唑甲酰胺类衍生物已被成功开发为农药新品种，如吡螨胺、唑虫酰胺、呋吡菌胺等。吡唑甲酰胺类农药以其作用机理独特、安全高效、无交互抗性、有效用量小及吡唑环上取代基多方位变化等优点而倍受人们关注。QSAR方法是在不知道受体结构的情况下，采用对一组具有类似结构与活性的化合物建立定量结构活性关系模型，并在此模型基础上进行结构修饰来设计新化合物的方法。在农药领域，已知的受体结构尚不多，QSAR方法被广泛应用，它能有预见地合成一些生物活性较高、对环境友好的农药，从而达到资源的合理利用，缩短发现新药的周期。 本文首先研究了N-[4-（1，2，4-噁二唑）苄基）-吡唑-5-甲酰胺类化合物的合成。以烷基-2-酮和草酸二乙酯为初始原料，经环合、卤化、水解、酰氯化反应得到中间体吡唑-5-甲酰氯。以对氰基苯甲醛为原料经缩合、环合、还原等反应制得中间体1，2，4-噁二唑苄胺。吡唑-5-甲酰氯与1，2，4-噁二唑苄胺经酰胺化反应，合成了5个N-[4-（1，2，4-噁二唑）苄基]-吡唑-5-甲酰胺类化合物，收率均在80％以上，各目标化合物的结构均经1HNMR、IR和MS确证。 将上述5个和江苏省农药研究所股份有限公司创制室提供的18个共计23个N-[4-（1，2，4-噁二唑）苄基]-吡唑-5-甲酰胺类化合物进行杀虫、杀菌和除草活性筛选。结果表明，供试化合物杀虫活性显著，但杀菌和除草活性不明显。采用浸叶蝶饲喂法测定了对小菜蛾3龄幼虫的毒力，其第3天的LC50在8.08～307.53μg/mL之间，其中11个化合物的活性比同类对照药剂唑虫酰胺（LC50=37.47μg/mL）高。 将-1gLC50作为因变量，利用Hyperchem、Syby1分子模拟软件和SPSS统计软件进行二维和三维定量构效关系研究。2D-QSAR的Hansh方程为-1gLC50=0.168logP+0.217logP3，4-0.003MR2+0.585MR-1.368σ4，5-30.312，N=15，S=0.198，R=0.869，F=5.567。增加吡唑环3，4位和化合物分子的疏水性可提高化合物的活性；化合物活性与立体参数MR呈抛物线关系，最适MR为97.5。增强吡唑环4位和噁二唑环5位基团的电负性能提高化合物的活性。 分析3D-QSAR的CoMFA和CoMSIA模型系数等势图，发现在吡唑环3位引入大体积疏水性强的基团，吡唑环4位引入疏水性强的基团，噁二唑环5位引入电负性强的基团对提高化合物活性有利，这与二维Hansch方程的结果一致。且在噁二唑环5位引入小体积亲水性强的基团，噁二唑环处减少氢键受体基团，苯环处引入氢键受体基团和疏水性强的基团，吡唑环1位引入氢键供体基团均有利于化合物活性的提高。
NETL