摘要
研究背景及目的： 胃癌是世界范围内主要的消化道恶性肿瘤之一。虽然近年来其发病率呈下降趋势,但仍居恶性肿瘤发病谱的第四位和死亡谱的第二位。在我国,胃癌约占全部肿瘤的1/3,占消化道肿瘤的1/2,发病率和死亡率占全部恶性肿瘤的第三位。胃癌是危害我国人民健康的重要疾病。 对胃癌的病因学研究表明,胃癌的发生是一个多因素、多阶段的过程,是由环境因素和遗传因素共同作用的结果。吸烟,饮酒、饮茶等生活方式因素与胃癌的发生息息相关。然而接触同样的环境暴露的个体并不是每一个都会发病,基因单核苷酸多态性是导致个体胃癌易感性差异的遗传基础。目前发现,细胞凋亡途径受阻或者凋亡功能丧失已成为一些肿瘤发生的重要诱因,Caspase家族介导的凋亡是机体最主要的凋亡方式,可能成为影响胃癌易感性的潜在遗传因素。 因此,本研究以浙江省嘉善县为研究现场,开展以自然人群为基础的病例对照研究,通过传统流行病学和分子流行病学的有机结合,全面分析影响胃癌发病风险的生活方式因素和Caspase内在凋亡通路基因多态性,深入探讨基因-基因,基因-环境之间的潜在交互作用,为胃癌的病因学研究提供流行病学线索,并为胃癌的人群防治和干预措施的制定提供科学依据。 材料和方法： 本研究采用1:1匹配的病例对照研究设计。在2005-2008年间,根据嘉善县肿瘤登记所的监测资料收集胃癌存活病例278例,并根据同性别、年龄(±5岁)和同居住地的匹配原则从健康人群中选取无肿瘤患病史的嘉善县常住居民278人作为对照。现场调查阶段获取研究对象的调查问卷资料和血样;实验设计阶段以TagSNP策略筛选Caspase内在凋亡通路上的基因多态;实验阶段以聚合酶链反应-限制性片段长度多态法检测拟研究的基因多态;联合应用logistics回归模型,叉生分析、多因子降维法和多型行交互作用分析法等多种方法及模型,评估吸烟、饮酒、饮茶因素暴露、Caspase内在凋亡通路上基因多态的主效应、基因-基因、基因.环境交互效应与胃癌发病风险的关联。 结果： 病例组和对照组的人口学特征分布均衡,消化道疾病史和肿瘤家族史在两组间分布无统计学差异。未发现饮酒相关变量与胃癌发病存在统计学关联。病例组中的吸烟者略高于对照组,但未达统计学意义。在吸烟人群中,烟雾吸入者发生胃癌的风险是不吸入者的1.78倍(95%CI=1.01-3.15)。23岁前开始吸烟者罹患胃癌的风险是不吸烟者的1.65倍(95%CI=1.01-2.70)。饮茶对于胃癌的发病风险呈保护性效应:喝绿茶者胃癌发病风险明显降低(OR=0.62,95%CI=0.40.0.96);饮茶年数大于等于33年者,其患胃癌的风险降低了40%(OR=0.60,95%CI=0.36-1.00);年饮茶量大于等于5kg者,罹患胃癌的风险下降45%(OR=0.55,95%CI=0.33-0.93)。 对Caspase内在凋亡通路相关基因多态与胃癌易感性关联的主效应分析表明,CASP3rs4647693、rs4647610和rs12108497多态性增加胃癌的发病风险(rs4647693:ORGA=1.58,95%CI=1.09-2.30;rs4647610:ORAG=I.63,95%CI=1.13-2.34;ORGG=2.41,95%CI=1.32-4.43;rs12108497:ORTC=1.53,95%CI=1.07-2.30;ORCC=2.30,95%CI=1.22-4.36)。以单体型GGAT作为参照,单体型AGGC携带者患胃癌的风险显著增加(OR=1.54,95%CI=1.08-2.21)。未发现CASP9单个位点多态性及单体型与胃癌易感性问的存在有统计学意义的关联. 应用Logistics回归模型、叉生分析、MDR和PIA两种软件探索胃癌发病的基因-基因、基因-环境交互效应模型。MDR和PIA分析结果均表明CASP3rs4647693和CASP9rs4646018#态间存在基因.基因交互作用,经Logistics回归模型进一步分析判定为拮抗效应(OR=0.29,95%CI=0.13.0.64)。吸烟、饮茶因素与CASP3、CASP9多态间存在联合作用。 结论： 在生活方式因素中,吸烟是胃癌发病的危险因素,饮茶对胃癌发病则起到保护作用。CASP3基因多态及其单体型增加个体的胃癌罹患风险,未在CASP9基因多态中检测到相同的效应。CASP3和CASP9间存在拮抗的基因-基因交互效应。研究结果仍需大样本、多中心的流行病学研究予以验证。
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