摘要
研究背景: 药物成瘾是一种慢性复发性脑部疾病，并以强迫性的寻药行为和难以控制的冲动行为为特征。传统的观点认为，冲动行为的产生与大脑的抑制控制功能受损有关。近年来，利用脑功能成像技术已经证实了众多的脑区均参与冲动控制的调控，例如，腹内侧前额叶皮层，前扣带回，眶前额叶，以及一系列皮层下脑区，包括杏仁核，腹侧背盖区，以及伏隔核等；而且，成瘾相关线索结合fMRI研究也证实海洛因成瘾者的前额叶执行控制功能降低，而冲动系统活性增加。这些结果提示，执行控制系统（通常是由前额叶负责）和冲动系统（上述脑区参与）作为两个独立而又相互作用的神经环路共同调控神经网络的活动水平并进而调控行为学的产生。在线索诱发的渴求状态下，海洛因成瘾者执行控制功能降低，而冲动水平的增加，很可能由于冲动系统占据主导优势，而控制系统居于从属地位所致。尽管这些结果为研究成瘾机制提供了重要的线索，但是对于各个脑区之间的相互联系，尤其是这些脑区形成的神经网络内在相关性，对成瘾机制的潜在贡献却知之甚少。而近来的研究进展显示，高级认知功能并不是由单一的、独立脑区完成，而是由不同脑区相互协调共同完成的，即不同脑区形成的神经网络活动才是高级认知功能活动的基础。因此，基于神经网络水平研究药物成瘾的行为机制可能会为我们了解成瘾发生的机制提供更多的实验证据。 此外，老年期抑郁和认知功能损害也是严重的公共健康问题。众多前瞻性和流行病学研究已经证实，老年期抑郁和认知功能损害存在复杂的内在联系。轻度认知功能损害(mild cognitive impairment， MCI)作为正常老龄化和老年痴呆之间的一种过渡状态，是痴呆发病的高危人群，而且由于目前对痴呆患者尚无有效的治疗措施，对MCI的发生、进展和早期风险预警机制研究以及影响MCI向阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)转化因素的研究已经成为神经、精神以及老年医学等相关学科的热点。现有的研究表明，在众多影响MCI向AD转化因素中，其中以抑郁情绪与MCI的风险关联机制尤其受到临床科学家和研究人员的重视。例如，近来研究证实，抑郁情绪在轻度认知功能损害的患者人群中发生率显著高于普通的正常人群，发生率甚至高达44.3%；相对于无抑郁情绪的MCI患者，伴有抑郁情绪的MCI患者，尤其是遗忘型(amnestic MCI，aMCI)患者，具有高度转化为AD的风险，特别是经过抗抑郁治疗后认知功能没有显著改善的MCI患者。随访研究也显示抑郁情绪在aMCI和AD患者中发生率明显高于正常人群。尽管这些研究目的在于试图阐明抑郁情绪和记忆损害关联关系，但到目前为止，对抑郁症状如何影响MCI的发生、进展以及转化为AD风险机制研究目前尚不清楚，尤其是抑郁情绪和记忆损害的交互作用的神经解剖结构基础，以及是否存在特定神经网络同时影响抑郁情绪以及记忆加工等都知之甚少。同时，由于抑郁情绪和记忆丢失等严重精神神经疾病主要涉及到脑的高级功能障碍，而且这些严重精神疾病发生机理也难以完全归结于若干分子事件和基因，因为高度可塑的自稳态神经网络才赋予脑高级功能，因此，立足于不同脑区之间的神经网络活动水平，系统研究和阐明抑郁情绪与记忆损害的关系已经成为当前神经科学领域的热点和主题之一，并有助于在脑高级功能层次理解大脑的整合功能，为防治各种脑疾病提供策略和方法。而选择aMCI患者作为研究的切入点，不仅有利于阐明老年期抑郁情绪与记忆损害的复杂的神经生理机制，也为延缓aMCI向AD的转化，降低AD的发生率提供有力的支撑。 近年来，脑结构改变与特定神经网络功能调控的关系成为认知神经科学研究的另一热点，尤其是脑灰质萎缩与神经网络功能调控的关系。例如，Seeley等研究发现，在几种痴呆症患者(AD，额颞叶痴呆，语义痴呆，血管性痴呆)脑灰质萎缩与内在功能神经网络的活性存在直接的关系，也就是说，脑灰质萎缩的模式能够反映内在的，异常的神经网络结构基础；而Lui等人在精神分裂症方面的研究显示，脑灰质的萎缩和异常的神经网络功能均与精神分裂症的症状密切相关，但是没有发现脑灰质的萎缩和异常的神经网络功能相关。另一方面，对于脑灰质皮层及其相关的神经网络功能的研究也有助于我们了解aMCI患者脑灰质萎缩和功能神经网络的变化及其向AD转化的发生机制，并为早期延缓aMCI患者向AD转化提供防治策略。 此外，基于AD的胆碱能理论假说认为，胆碱酯酶抑制剂（包括安理中等）可以间接增强中枢神经系统胆碱能神经递质的传递，改善认知功能，延缓认知功能下降速度，显示出对AD患者的神经保护作用。然而，临床研究发现，安理申仅能改善部分AD患者的认知功能，即使是对这部分有效的患者，认知功能的改善充其量也仅能恢复到中度水平，难以完全康复。到目前为止，安理申改善AD患者认知功能产生治疗效应的神经生理机制尚不清楚；而且，传统的监测药物效能的方法由于其内在的局限性，无法有效的在体检测药物作用于AD患者的神经生理机制。而功能连接神经影像学研究已经显示，静息状态功能连接技术（resting-state functional connectivity MRI，R-fMRI）可以作为一种有效手段监测药物的效能，评估受试者对药物的反应，为药理学研究提供了一种基于神经影像学的生物标记。因此，在本部分的研究中，我们立足于脑神经网络水平，研究了安理申治疗轻度AD患者的海马神经功能网络模式的变化，为临床检测药物疗效提供实验依据。 总之，本课题将初步围绕“脑神经网络功能稳态调控障碍”这个关键问题，基于静息状态神经网络功能调控水平研究海洛因成瘾者神经网络特征和冲动行为表征的关系，aMCI患者脑功能连接神经网络特征与抑郁情绪和记忆损害及其交互作用的神经网络基础，脑灰质结构萎缩对功能连接神经网络的影响以及二者与特定行为表征的关系，以及胆碱酯酶抑制剂安理申治疗轻度AD患者的神经发生机制。首先，本课题将选择与冲动行为发生密切相关的杏仁核脑区作为种子区，研究杏仁核功能神经网络与海洛因成瘾者冲动行为发生机制；其次，依然选择杏仁核（同时参与情感调控和记忆加工）作为种子，研究aMCI患者杏仁核与其它脑区功能连接模式的改变，同步分析aMCI患者杏仁核功能连接神经网络模式异常特征，同时结合Rey Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）延迟记忆和老年抑郁情绪评估量表(Geriatric Depression Scale，GDS)的神经心理学检测结果进行相关分析，基于杏仁核功能连接神经网络探讨疾病特征与行为表征的相关性；第三，我们进一步分析aMCI患者脑灰质结构萎缩对大脑功能连接神经网络的影响，检测并证实aMCI脑灰质皮层结构萎缩与其相关神经网络变化及其对认知行为学的影响，通过结构影像学和功能影像学研究特定神经网络特征的改变与疾病特征和行为表征之间的关系，阐明认知功能障碍相关神经网络相互关联的神经生物学基础；最后，基于脑功能连接神经网络技术，研究安理申对轻度AD患者治疗前后海马功能连接神经网络模式特征的变化及其与认知功能变化的关系，探讨药物治疗对AD患者功能连接神经网络模式的影响，为临床治疗AD提供新的神经生物学证据，也为评价和开发新的治疗AD的药物提供理论基础和实验依据。 第一章海洛因成瘾者冲动行为的神经网络机制研究 目的：基于杏仁核功能连接神经网络研究海洛因成瘾者冲动行为发生机制。 方法：采用静息状态功能连接R-fMRI技术，检测23例海洛因成瘾者和15例健康对照组杏仁核脑功能连接神经网络的模式特征，结合线性回归分析法将杏仁核功能连接神经网络强度与冲动行为评分（Barratt impulsive scale11，BIS-11）进行相关分析。 结果：相对于健康对照组，海洛因受试者的冲动行为评分显著增高和杏仁核功能连接神经网络强度显著增强，尤其是与双侧丘脑，右侧脑岛叶和额下回的功能连接值，而显著降低的杏仁核功能连接负相关神经网络主要位于左侧楔前叶，以及右侧楔前叶（相关模式由正常对照组的负相关转为正相关）。海洛因受试者的杏仁核功能连接神经网络强度与冲动行为相关分析发现，显著正相关脑区主要位于右侧胼胝体下回，脑岛叶，丘脑，和后扣带回；显著负相关脑区主要位于左侧梭状回；而健康对照组的杏仁核功能连接神经网络强度与冲动行为相关分析显示，显著正相关脑区主要位于躯体运动感觉前区，而显著负相关脑区主要位于右侧眶前额叶皮层和楔前叶。 结论：海洛因受试者的杏仁核功能连接神经网络模式与健康对照组不同；两组受试者的杏仁核功能连接神经网络强度与冲动行为相关的不同结果，提示海洛因受试者具有不同的冲动神经网络结构基础，而这种异常的神经网络模式很可能是海洛因受试者冲动控制能力降低的重要因素，这一结果对我们理解药物成瘾行为的神经发生机制提供了新的证据。 第二章轻度认知功能损害患者抑郁情绪和记忆损害关联机制研究 目的：基于杏仁核功能连接神经网络水平研究aMCI患者抑郁情绪和记忆损害的关联机制。 方法：采用静息状态功能连接R-fMRI技术，检测15例aMCI和20例健康对照组杏仁核脑功能连接神经网络的模式特征，结合多变量线性回归分析法将杏仁核功能连接神经网络强度与延迟记忆成绩和抑郁症状成绩进行相关分析，并基于杏仁核功能连接神经网络分析了aMCI患者抑郁情绪和记忆损害的交互关联关系的神经网络基础。 结果：相对于健康对照组，aMCI组受试者的延迟记忆成绩显著降低，抑郁症状成绩显著增加，两者之间显著负相关；而且，aMCI患者杏仁核功能连接神经网络活动水平持续增高，主要位于前额叶-顶枕叶系统，边缘系统以及皮层下脑区。这种增加的杏仁核功能连接神经网络与抑郁症状显著相关（均为正相关）脑区主要位于双侧颞中回和后扣带回，左侧DLPFC和脑岛叶，右侧尾状核等脑区；而与记忆缺失显著正相关脑区包括双侧后扣带回，左侧DLPFC，脑岛叶，颞中回，颞叶前极，右侧枕中回等脑区，显著负相关脑区包括右侧DLPFC；抑郁症状和记忆障碍的交互作用对静息状态杏仁核功能连接神经网络的影响主要位于双侧PCC，左侧DLPFC，脑岛叶，颞中回等脑区。 结论：相对于健康对照组，aMCI患者杏仁核功能神经网络活动水平持续增高：aMCI受试者基于杏仁核功能连接神经网络的抑郁症状和记忆缺失的神经基础是不同的；在交互作用的脑区，杏仁核与这些脑区的功能连接强度与老年抑郁症状分数和RAVLT延迟记忆分数都相关，提示aMCI患者调控情感和记忆的共同的神经网络基础及其潜在的相互竞争的性质，进一步提示不同疾病状态（抑郁症和记忆障碍）很可能会相互影响和调控疾病的进展。 第三章脑灰质萎缩对功能连接神经网络的影响 目的：探讨脑灰质萎缩对其功能连接神经网络的影响及其行为学意义。 方法：采用优化的基于像素形态分析法（voxel-based morphology，VBM）结合静息状态功能连接分析方法检测了30例aMCI和26例健康对照组受试者脑灰质体积的萎缩模式与相应的功能连接神经网络模式特征，同时检测了aMCI患者脑灰质体积的萎缩程度与基于萎缩脑区的功能连接神经网络活动水平的行为相关性，以及二者认知功能的相关性。 结果：相对于健康对照组，aMCI患者脑灰质萎缩区域主要位于左侧中央前回，楔前叶，内侧前额叶，额中回，海马和脑岛以及右侧楔前叶和脑岛(p<0.0001，全脑校正)，基于这些萎缩脑区的的功能连接神经网络活动水平显著降低，这些显著受损的脑功能网络活性和降低的脑灰质体积均选择性的与认知行为显著相关，而且，萎缩的脑灰质体积与异常的脑功能连接网络也存在部分相关的关系，尤其是左侧海马与顶枕叶区域之间的联系。 结论：本研究证实aMCI患者基于脑灰质萎缩脑区的功能连接神经网络模式显著降低，萎缩的脑灰质体积和显著降低的脑功能连接神经网络均选择性与认知功能降低程度相关，但是萎缩的脑灰质体积也仅是部分与这种异常的脑功能神经网络相关，提示aMCI患者不同脑区和不同的神经功能网络参与的认知行为调控模式是各异的，以及脑功能神经网络的整合对于认知加工的重要意义。 第四章基于神经网络水平研究安理申治疗老年痴呆神经机制 目的：基于海马功能连接神经网络水平研究安理申治疗老年痴呆神经发生机制。 方法：采用静息状态功能连接R-fMRI方法，检测14例轻度AD患者在治疗前后（安理申，口服12周）和18例年龄匹配的健康对照组受试者海马功能连接神经网络模式的差异。同时检测了轻度AD患者海马功能连接神经网络模式治疗前后的差异与认知功能变化之间的相关性。 结果：轻度AD组受试者治疗前后相比，海马正负相关神经网络均增加：增加的负相关海马神经网络主要包括顶下小叶/缘上回，颞中回后部，以及背外侧前额叶皮层等脑区；而且这种改变的海马功能连接神经网络模式与行为学变化显著相关：与△MMSE成绩显著正相关脑区主要包括左侧海马旁回，显著负相关脑区主要包括左侧额下回，左侧中央前回，左侧脑岛叶，左侧背外侧前额叶皮层等脑区；与△ADAS-cog成绩显著正相关，主要包括左侧背外侧前额叶皮层和左侧额中回等脑区。 结论：安理申能显著促进海马功能连接神经网络的恢复并与认知功能改善密切相关，进一步的研究需要去证实胆碱酯酶抑制剂促进海马神经网络恢复的确切机制。
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