摘要
马凡综合征(Marfan syndrome,MFS)是最常见的遗传性结缔组织的病变之一,主要累及骨骼、眼和心血管系统。马凡综合征是由定位于人类15号染色体(15q15-q21-3)的原纤维蛋白(the flbrlllln-1 gene,FBN1)基因突变所致。目前共发现了1750种FBN1基因突变,可以导致马凡综合征,突变的位点随机分布在整个FBN1基因中,且没有明显的热点突变。尽管主动脉瘤/夹层突然破裂是马凡综合征患者最主要的死因,但关于累及心血管系统的马凡综合征患者的基因型表型关联研究甚少。 本研究通过收集符合心血管系统主要诊断标准的马凡综合征患者及家系,检测FBN1基因并进行基因型和表型关系的研究,将进一步阐明马凡综合征的发病机制。 方法:2008年12月至2010年6月期间,就诊于阜外心血管病院门诊和血管外科病房的21例马凡综合征患者为实验组纳入此研究。以150例体检证实无器质性心脏病且无血缘关系的健康中国人为对照组。应用聚合酶链反应和直接测序的方法检测FBN1,明确该基因突变位点并进行基因型表型分析。以“FBN1 mutation”“phenotype”和“Marfan syndrome”为关键词系统搜索PubMed()和Embase()数据库,得到从1990年至2009年9月发表的文献,文献的入选标准为有详细的FBN1基因突变携带者的基因型和表型数据,将其与本研究的基因型与表型数据合并共890例FBN1基因突变携带者,进行基因型表型分析。 结果:本研究共纳入21例无血缘关系的患者,其中12例为经典的确诊马凡综合征患者。临床确诊的马凡患者FBN1基因突变检出率为10/12,而另9例临床疑似马凡患者突变检出率则很低(2/9)。检出突变中10个为国际首次报道的新发突变,(c.357 C>A,c.493 C>T,c.1374T>.A,c.4143delG,c.6987 C>G,c.7238G>A,c.7765A>G,c.8200A>G,c.8431 G>A,c.8547 T>G),2个为已报道突变(c.4567C>T,c.4615C>T).本研究结果显示携带FBN1基因终止突变患者符合心血管系统主要诊断标准的比例明显高于携带FBN1基因其它类型突变患者的比例(78.3％vs.68.1％；p=0.002)；24-32号外显子基因突变患者心血管系统疾病的发生率明显高于1-21号外显子突变的患者(77.0％vs.68.1％；p=0.04)；携带43-65号外显子突变的患者与24-32号外显子基因突变患者相比,血管系统疾病的发生率差别无统计学意义(71.4％vs.77.0％；p=0.133)。 结论:本研究新发现十个世界首次报道FBN1基因突变,4例临床疑似患者通过基因检测明确诊断；从基因突变类型来看,FBN1基因终止突变多与主动脉根部扩张和或主动脉夹层等心血管系统病变的发生相关；从基因突变位点在FBN1基因的分布来看,24-32号和43-65号外显子基因突变患者多有主动脉瘤和/或主动脉夹层发生相关。
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