摘要
Eph受体家族是最大的受体酪氨酸激酶亚家族之一，它们在多种生理及病理过程中的功能都被广泛研究之中。尤其是它们在癌症发展过程中重要又具争议性的作用在近年来引起了越来越多的关注。我们不久前曾报道了EphB3在非小细胞肺癌中作为一个肿瘤促进因子的功能，且这种促进作用是不依赖于它的激酶活性的。而本课题则着重研究与EphB3激酶活性相关的功能及其具体的分子作用机制。我们发现虽然EphB3在配对的非小细胞肺癌组织中呈高表达的趋势，它的两个配体分子(ephrin-B1和ephrin-B2)在同一批组织样本中却表现为显著的低表达趋势，从而造成EphB3酪氨酸磷酸化水平的降低。利用外源纯化的配体蛋白ephrin-B1-Fc或ephrin-B2-Fc激活EphB3受体，能显著抑制过表达Eph83的非小细胞肺癌细胞株的迁移能力。与此一致的是，过表达EphB3的持续活化突变体(Y608/614E)能有效抑制细胞的体外迁移与小鼠体内转移。此外，我们还鉴定到一个与EphB3相互作用的蛋白-RACKl(receptor for activated C-kinase l)。EphB3被激活后，RACK1介导形成一个包含PP2A(protein phosphatase2A)、Akt以及它自己的三元复合物，引起Akt去磷酸化从而抑制细胞的迁移。总之，我们的研究揭示了EphB3的激酶活性在非小细胞肺癌发展过程中的抑制作用，并且这种抑制作用是由下游形成的PP2A/RACKl/Akt复合物介导完成的。这些研究结果为非小细胞肺癌的治疗提供了一个潜在的策略，即激活EphB3激酶活性以抑制肿瘤的转移。
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