摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)作为一个庞大的酶家族,对细胞内与酪氨酸磷酸化有关的生理活动起到重要的调节作用。作为PTP酶家族中的一员,PTP1B已被确定为的最可能用于医疗发展方向的靶点。生物化学和遗传学方面的证据都表明PTP1B通过对胰岛素和瘦素受体介导信号通路起到一个关键的负调控作用,从而对人体体重,葡萄糖体内平衡,和能量消耗方面也起到了一个重要的调节作用。PTP1B缺失的小鼠表现出了提高胰岛素敏感性,改善血糖控制,并且产生了对饮食诱导性肥胖的抵抗性。这些发现都表明抑制PTP1B对于2型糖尿病和肥胖症这类新陈代谢综合症是一种有效的治疗方法。 溴酚化合物是分离自海藻中报道较少的系列天然化合物,这些溴酚化合物通常具有多样的生物活性,如细胞毒素活性,抗菌活性,抗氧化活性,抗肿瘤活性等。课题组成员在进行海藻的化学与生物多样性调查中,从红藻-松节藻中发现了一种溴酚化合物3-溴-4,5-二-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄)-1,2-二苯酚(BDB),经活性测定此化合物具有强烈的PTP1B抑制活性。本文拟以此化合物为先导化合物,通过深入的研究,能够得到更理想的PTP1B抑制剂。 1对化合物BDB进行了化学合成。本文通过对BDB结构的分析,从而设计出了一条较合理的合成路线,以香草醛为起始原料,经过7步反应,以34%的总产率完成了目标化合物的合成。 2为了研究构效关系,以目标化合物BDB为先导化合物,设计合成了50个溴代芳香烃,其中有27个为新化合物。合成的化合物经过1 H NMR、13 C NMR、和HREIMS进行了结构鉴定。 3通过比色法对其中的41个化合物做了体外PTP1B抑制活性筛选实验,发现了3个活性较好的溴酚化合物,它们分别是4,5-二-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄)-1,2-二甲氧基苯(5),3-溴-4,5-二-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄)-1,2-二甲氧基苯(6),2,3-二溴-1-[2-溴-6-(2-溴-4,5-二甲氧基苄)-3,4-二甲氧基苄]-4,5-二甲氧基苯(41),其IC50分别为0.67、2.58和1.01μg/mL。
NETL