摘要
第一部分 多基因单核苷酸多态与三阴性乳腺癌预后的关联研究 目的：将乳腺癌传统组织病理学分型与基因表型分型相结合，研究DNA修复基因、凋亡相关基因以及其他与三阴性乳腺癌(TNBC)密切相关基因的多态性与三阴性乳腺癌预后之间的关系，寻找有意义的分子标记物，指导临床个体化治疗。 材料与方法：纳入近年来经中国医学科学院肿瘤医院内科收治的三阴性乳腺癌患者172例，按照有无复发转移分为两组，收集其人口学资料及临床病理资料，采用高通量MassARRAY时间飞行质谱生物芯片系统检测入组患者候选基因位点的单核苷酸多态性(SNP)，比较复发转移组与无病生存组人口学特征、临床病理资料及各等位基因频率分布的差异，计算OR及95%CI比较不同基因型三阴性乳腺癌复发转移的相对危险度。 结果：VEGF基因rs3025039位点检测到CC、TT和CT三种基因型。CC基因型在无病生存组与复发转移组中的分布频率为73.2%、58.6%;TT基因型在两组间的分布频率分别为5.2%、2.7%;CT基因型在两组间的分布频率分别为21.6%和38.7%。三种基因型在无病生存组与复发转移组间的分布频率比较具有显著性统计学差异(P=0.045)。TP53基因rs12951053位点检测到AA、CC和CA三种基因型。AA基因型在无病生存组与复发转移组中的分布频率为36.1%、50.7%;CC基因型在两组的分布频率分别为13.4%、4.0%;CA基因型在两组间的分布频率为50.5%和45.3%。三种基因型在无病生存组与复发转移组间分布频率比较具有显著性统计学差异（P=0.041）。（其余）SNP位点各基因型在复发转移组与无病生存组间分布频率均相当，P值未见显著统计学差异。位点rs3025039和rs12951053的各基因型与乳腺癌初诊时肿瘤大小（P=0.790，P=0.474）、淋巴结转移状态（P=0.577，P=0.169）以及临床分期（P=0.225，P=0.881）均无明显相关性。非条件Logistic回归分析显示，VEGF基因rs3025039位点CT基因型是三阴性乳腺癌复发转移的危险因素，携带CT杂合基因型的患者复发转移风险较携带CC和TT基因型的增加(OR=2.228，95%CI=1.134～4.380，P=0.045)。TP53基因rs12951053位点CC基因型是三阴性乳腺癌复发转移的保护因素，携带CC基因型的患者复发转移风险下降(OR=0.213，95%CI=0.056～0.809，P=0.041)。其他基因的SNP位点未发现与三阴性乳腺癌复发转移风险之间显著相关。多因素Logistic回归分析结果显示，除临床分期外，TP53基因的rs12951053位点是影响三阴性乳腺癌预后的重要因素，携带CC基因型的三阴性乳腺癌患者发生复发转移的比率较小，风险降低(OR=0.039，95%CI=0.002-0.666,P=0.025). 结论：TP53基因rs12951053位点的多态性与三阴性乳腺癌患者的复发转移相关，携带CC基因型的三阴性乳腺癌患者发生复发转移的比率较小，风险降低，TP53基因rs12951053位点是影响三阴性乳腺癌预后的重要因素之一。 第二部分 ERCC2rs1799793多态性与三阴性乳腺癌铂类化疗疗效的关系 目的：DNA修复基因的多态性可以影响DNA损伤修复能力，从而影响个体的化疗效果。切除修复交叉互补基因2(ERCC2)参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用，本研究旨在初步探讨ERCC2单核苷酸多态性（SNP）与三阴性乳腺癌(TNBC)铂类药物化疗疗效的关系。 材料与方法：60例接受铂类药物化疗的晚期或局部晚期三阴性乳腺癌患者，收集其临床病理资料和治疗情况，采用高通量MassARRAY时间飞行质谱生物芯片系统分析入组患者ERCC2基因候选位点的单核苷酸多态性，观察比较不同基因型与化疗疗效之间的关系。 结果：全组患者中位年龄46岁，中位化疗周期数为4周期，接受含铂方案治疗的总体有效率为66.7%。60例中53例获得ERCC2rs1799793位点检测结果，ERCC2rs1799793位点等位基因型有GG、GA2种，频率分别为81.1%、18.g%。GG基因型患者化疗有效30例，无效13例；GA基因型患者化疗有效3例，无效7例。两组的化疗有效率分别为69.8%和30.0%，疗效有统计学差异(p=0.030),携带GG基因型的患者铂类化疗敏感性高于携带GA基因型患者。 结论：ERCC2基因rs1799793多态性与三阴性乳腺癌患者接受铂类药物化疗的临床疗效有关。
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