摘要
阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease，AD）是最为常见的神经退行性疾病，也是老年人群中痴呆症的主要形式。造成AD的一个重要原因是β-淀粉样蛋白(Amyloid-β，Aβ)在大脑中的过度聚集引发神经毒性，最终导致神经系统退行性病变。神经元和胶质细胞对Aβ的内吞及降解是人体清除Aβ的主要途径之一。为了解Aβ的内吞转运及降解通路，我们研究了特定小分子三磷酸鸟苷酶(guanosine triphosphatase，GTPase)在其中的作用。其中，Rab5和Rab7分别调控早期及晚期内体的转运，Rab11则参与再循环内体的转运。我们发现在溶酶体抑制剂处理时过表达Rab5或Rab7，细胞内Aβ水平显著增加，提示Rab5/Rab7介导的溶酶体转运及降解是一条主要的Aβ清除通路。在细胞中表达Rab5的显性失活突变体会阻碍早期内体转运，引起Aβ在细胞内积累。通过表达Rab11的组成性激活突变抑制再循环转运通路后，细胞Aβ积累增多。而且，溶酶体降解紊乱导致Aβ在细胞内累积聚集。载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)不同亚型对神经细胞Aβ内吞和溶酶体转运的促进作用有所区别。相比作为老年痴呆风险因子的E4亚型，E3亚型能更有效的促进Aβ降解。以人源APOE4基因置换小鼠apoE基因后，小鼠模型脑中的内源性Aβ水平较置换人源APOE3基因的小鼠要高。综上所述，我们证明内吞转运通路紊乱影响Aβ的溶酶体降解和循环，导致Aβ在细胞内积累聚集，有可能成为胞外淀粉样斑形成的种子。此外，apoE以亚型依赖性的方式参与Aβ的溶酶体转运及降解。
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