摘要
本论文设计并合成了三个系列共83个新的位阻铂(Ⅱ)配合物，包括(1)以N-单烷基取代的1R，2R-环己二胺为载体配基，以氯离子为离去基团的位阻型铂(Ⅱ)配合物（9个），其中烷基为3-5个碳原子的链状烷基或4-6个碳原子的环状烷基;(2)以N-单烷基取代的1R，2R-环己二胺为载体配基，以常见二齿羧酸为离去基团的位阻型铂(Ⅱ)配合物(27个)，二酸包括草酸、丙二酸及环丁烷二酸;(3)以N-单烷基取代的1R，2R-环己二胺为载体配基，以N-取代苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸为离去基团的位阻型铂(Ⅱ)配合物(47个)，苄基上的取代基包括H、甲氧基和甲基，并通过红外、核磁、质谱、X射线衍射等对化合物进行了结构表征。通过MTT法测定了化合物对人非小细胞肺癌细胞株A549，人乳腺癌细胞株MCF-7，人结肠癌细胞株HCT-116及人肝癌细胞株HepG2的体外抗肿瘤活性，并总结构效关系，对于1R，2R-环己二胺上的不同位阻基团，连接N1位的叔碳原子对保持配合物的整体活性起到关键的作用，这可能是叔碳原子引起的空间位阻所造成的;对于不同离去基团，活性顺序为草酸≈丙二酸＞环丁二酸＞Cl-＞N-取代苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸。 此外，还对在体外测试中显示较高活性的化合物C-1进行了体内抗肿瘤活性研究，化合物C-1在中等剂量时对人肝癌SMMC-7721移植瘤的抑制作用与顺铂在低剂量的抑制作用相当;C-1对人结肠癌HCT-116裸鼠移植肿瘤在中等剂量时疗效与奥沙利铂在低剂量的疗效相当。化合物C-1在高剂量(20mg/kg)作用下对两种移植瘤的抑制率均高于低剂量的阳性对照。 体内急性毒性实验表明化合物C-1在小鼠体内的安全性高于顺铂和奥沙利铂。采用流式细胞技术对典型的化合物C、H、C-1及H-2进行了体外作用机制的初步探讨，证明诱导细胞凋亡是化合物发挥抗肿瘤作用的主要方式;化合物C-1及H-2对结肠癌HCT-116的细胞周期阻滞分别发生在G2-M期和S期。此外，通过核酸凝胶电泳实验比较奥沙利铂与它的衍生物C-1及H-2对DNA作用方式的不同，发现奥沙利铂对质粒DNA主要表现为降解作用和剪切为短链DNA的作用，而C-1及H-2对DNA的作用方式类似，表现为切口作用。
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