摘要
LeucamideA是从澳大利亚海绵Leucettamicroraphis中分离而得到的一种天然环肽化合物，由氨基酸及氨基酸衍生物组成:L-亮氨酸，噁唑，L-丙氨酸，甲基噁唑，噻唑，L-缬氨酸和L-脯氨酸。其中，2，4-甲基噁唑-噻唑双杂串联结构单元在海洋环肽中是极其罕见的。研究表明，LeucamideA对人源肿瘤细胞株HM02，HepG2，Huh7等显示了中等强度的细胞毒活性。据文献报道，很多含有类似杂环串联结构单元的化合物具有显著的生物活性，例如抗癌药物博来霉素中存在的噻唑-噻唑串联结构单元以嵌入方式与癌细胞DNA作用。LeucamideA中特有的2，4-甲基噁唑-噻唑双杂串联结构单元，作为一个有吸引力的结构模块，为进一步合理的小分子化合物库的设计及相关药物的研究提供了新的起点。 本文以天然产物LeueamideA为研究起点，主要内容包括:1）首次完成LeucamideA的全合成工作;2）围绕2，4-甲基噁唑-噻唑双杂串联结构单元进行多样性衍生化合成，建立了结构多样、规模适度的小分子化合物库，病毒水平的活性筛选发现了一系列具有抗流感病毒、抗疱疹病毒(HSV)、抗乙肝病毒(HBV)和抗艾滋病病毒(HIV)活性的化合物;3）以发现的抗病毒化合物为新的研究起点，深入地进行构效关系(SAR)研究，首次发现了含有双杂环串联结构单元的小分子非核苷类抗乙型肝炎病毒抑制剂，部分化合物显示了较好的抑制乙肝病毒DNA复制活性(例如化合物156、238)，对化合物156初步的体内毒性和药代动力学实验表明，这类化合物具有很高的治疗指数（安全指数），口服吸收良好，显示出良好的应用前景和安全性，为进一步开发新型治疗乙型肝炎病毒的药物奠定了基础。
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