摘要
缓释微丸领域的研究是近年来药物制剂领域中一个重要的发展方向，而关于离心法制备缓释微丸方面，尤其是制备骨架丸的研究还不够系统和深入。本文旨在开发离心造粒机在制备缓释微丸的能力，首先利用离心法制备出模型药对乙酰氨基酚膜控型和骨架型缓释微丸，以此为指导分别具有创新性的制备出了水溶性模型药盐酸二甲双胍骨架缓释丸以及难溶性模型药格列齐特膜控型缓释微丸，并对处方和工艺进行了全面的优化和筛选，实验结果证明采用离心法制备膜控丸和骨架丸是方案可行、工艺可控的。 选取溶解度适中的药物对乙酰氨基酚为模型药，对离心法制备缓释微丸进行全面的考察，制备包衣丸:首先采用粉末层积法制备含药丸芯，通过对粉末中处方比例和各上药工艺的单因素考察，确定最佳上药处方和工艺为:模型药粉末、MCC、乳糖按50∶25∶25、2％HPMC为粘合剂，供粉速度为25 r·min-1、喷浆速度为20 mL·min-1、喷枪高度为10cm、鼓风量大小为10～15Hz。然后对含药丸芯进行包衣操作，通过对包衣处方和工艺的筛选，确定最佳处方条件为:包衣材料Eudragit RS PO/Eudragit RL PO为10∶1、包衣增重为8％、增塑剂DBS用量为20％、滑石粉用量为35％、包衣浓度为6％的乙醇溶液，最佳工艺条件为:鼓风量为15Hz，温度为30℃，雾化压力为1.0Bar，喷浆速度为10 mL·min-1，对释放曲线进行药动学模型拟合，结果表明药物的释放机制是以膜控释放为主，骨架溶蚀也起到了一定的协同作用;制备骨架丸:采用粉末层积法制备骨架丸，并通过单因素实验和正交设计实验对处方和工艺进行筛选，确定最佳处方条件为:模型药/硬脂酸为3∶1，10％PVP K30作为粘合剂，Eudragit RL PO的用量为15％，最佳工艺条件为:供粉机转速60 r·min-1、转盘转速为180 r·min-1、雾化压力为0.8Bar、喷浆速度为20 mL·min-1，热处理温度为60℃，处理时间为4h，对释放曲线进行药动学模型拟合，结果表明药物释放机制为non-Fickian扩散，所以药物的释放是扩散和溶蚀的协同作用机制。本部分实验所得产品在体外释放度和物理性能方面效果理想，且适用于工业化生产，达到了预期目的，为后文处方工艺进一步优化和筛选奠定了基础。 选取典型小分子水溶性的二甲双胍为模型药物，本药物由于水溶性强，故采用包衣法制备其缓释微丸居多，本章是对水溶性药物制备骨架缓释微丸的一次探索和创新，通过参考上部分实验结果，利用星点设计效应面优化法和正交实验设计对处方工艺进行进一步优化和筛选，得到离心法制备二甲双胍缓释微丸的最佳处方工艺为:硬脂酸与模型药的比例为7.5∶1、Eudragit RL PO用量用量为18％，供粉机转速40 r·min-1、转盘转速为240 r·min-1、雾化压力为0.8Bar、喷浆速度为10 mL·min-1、热处理温度为60℃、时间为4h，采用处方工艺所得微丸药物释放平缓，工艺重现性好。 选取格列齐特为难溶性的模型药，利用参考上部分实验结果，对难溶性药物的缓释剂型方面的一次创新，尝试利用离心法制备出释放度理想膜控型缓释微丸，并通过星点设计优化处方正交实验设计筛选最佳工艺。为提高生物利用率，选用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和泊洛沙姆比例为1∶1作为载体来制备格列齐特的固体分散体，固体分散体含药量为50％。优化的主要处方为15％的Eudragit RL，包衣增重为7％，筛选得到工艺参数:鼓风量为20Hz，温度为35℃，雾化压力为1.0Bar，喷浆速度为8 mL·min-1，通过验证，该法制备的格列齐特缓释微丸工艺可靠，质量可控。
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