摘要
高胆固醇和高脂蛋白血症是心血管疾病的主要危险因素，降低血浆胆固醇水平是治疗动脉粥样硬化疾病的有效方法，因此，降血脂药物的研究与发展越来越受到人们的重视。阿托伐他汀钙是新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。 目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为大连辉瑞制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在已颁布的阿托伐他汀钙片制剂处方工艺及质量标准的研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定出完善的制剂质量标准草案，从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。 首先，本文对阿托伐他汀钙原料药和片剂现有的研究进展，主要是对已公布的质量标准进行了对比总结，为新的研究探明方向。 之后，通过对阿托伐他汀钙片剂的制剂工艺进行摸索，最终确定了符合国家药品标准的制剂处方，并对处方进行了工艺验证，为本品质量标准的优化和改进提供研究对象。 同时，总结分析其制剂和原料药中有可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性，选中内酯、甲酯和环氧化物这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点分析研究，对其进行了结构测定。 然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质检查法高效液相色谱系统:安捷伦HP1100液相系统;色谱柱为Phenomene Ultremex C18，(250×4.6mm，5μm);流动相为0.05mol/L柠檬酸溶液（用氨水调节pH值4.0）-乙腈-四氢呋喃(53∶27∶20)，进行等度洗脱;检测波长为244nm;柱温为室温;流速为1.5ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好;耐用性良好，检测限为2.07ng，定量限为10.34ng。10小时内测定溶液中总杂质量小于0.4％，主峰面积RSD为0.21％，小于2％，基本稳定;有关物质进样精密度RSD为0.34％，小于2％，精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰面积相比，相对主峰保留时间约为0.85的杂质含量不得大于0.4％，相对主峰保留时间约为1.3的杂质含量不得大于0.2％，相对主峰保留时间约为1.5的杂质含量不得大于0.3％，单个未知杂质含量不得大于0.2％，总杂质含量不得大于1.8％。 异构体检查法高效液相色谱系统:安捷伦HP1260液相系统;色谱柱为AD-H手性色谱柱，(250×4.6mm，5 u m);流动相为正己烷-无水乙醇-冰醋酸(920∶80∶3)，进行等度洗脱;检测波长为244nm;柱温:35℃;流速为1.0ml/min。经中间体对照和破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好;耐用性良好，检测限为3.0ng，定量限为7.5ng。8小时内测定溶液中异构体含量变化小于0.1％，主峰面积RSD为0.16％，小于2％，基本稳定;有关物质进样精密度RSD为0.34％，小于2％，精密度良好。 经稳定性研究表明，本品对温度、湿度、酸和氧化等因素较为敏感。提示样品包装时需密封，防止氧化性物质、酸性物质和水分等接触样品，制剂过程中对中间体颗粒应严格控制水分，储存时需注意环境温度不能过高，以免影响制剂质量和检验结果。 经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关技术要求，完善并制定了阿托伐他汀钙片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。
NETL