摘要
目的:研究证实肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在高血压、心肌纤维化发生及发展过程中起重要作用,其中血管紧张素II(angiotensin II, Ang II)是其主要效应蛋白之一,应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可以阻止Ang II的生成或效应,有效控制血压及抑制心肌纤维化的发生。本实验通过单侧肾切除后大鼠皮下包埋脱氧皮质酮(desoxycorticosterone acetat,DOCA)联合高盐饮食建立高血压和心肌纤维化模型,在此基础上给予肾素抑制剂-阿利吉仑(aliskiren, ALI)进行干预,观察其对血压和心肌纤维化的影响,并进一步探讨其可能的作用机制。 方法:45只SD大鼠行右肾切除,术后1周随机分为3组:对照(CON)组:行硅胶管左下腹部皮下包埋,予自来水饮水;脱氧皮质酮(DOC)组:行脱氧皮质酮200mg左下腹部皮下包埋,予1%氯化钠饮水;脱氧皮质酮+阿利吉仑(ALI)组:行脱氧皮质酮200mg左下腹部皮下包埋及1%氯化钠饮水基础上以阿利吉仑50mg/kg/d灌胃。CON组与DOC组灌以等量的生理盐水,连续4周。干预结束后,颈动脉插管测大鼠平均动脉血压(mean arterial blood pressure,MABP),按相应要求留取血和心脏标本待测。心脏组织经天狼猩红染色测定心肌间质胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)和心肌血管周围胶原面积比(perivascular collagen area,PVCA),免疫印迹(Western blot)法测定细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase1/2,ERK1/2)、磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase1/2,pERK1/2)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase9,MMP9)的含量,免疫放射检测血浆及心肌组织的肾素活性(renin activity,RA)及Ang II的含量。 结果:与CON组(15.87kPa±0.67kPa)比较,DOC组(23.73 kPa±1.50kPa)及ALI组(22.85 kPa±1.21kPa)的MBAP显著升高,差异有统计学意义(P<0.05);ALI组较DOC组有下降趋势,但两者比较,差异无统计学意义(P>0.05)。DOC组出现明显纤维化,CVF及PVCA指标显著高于CON组及ALI组(P<0.05或P<0.01),且心肌组织中ERK1/2、pERK1/2、MMP9的含量显著高于其他组(P<0.05),血浆及心肌组织中的RA、Ang II的含量低于CON组(P<0.05);与DOC组相比, ALI组心肌纤维化程度,心肌组织中的ERK1/2、PERK1/2、MMP9、RA、Ang II的含量显著减少(P<0.05),而血浆中的RA、Ang II的含量减少不明显(P>0.05)。 结论:(1)DOCA皮下包埋联合高盐饮食可以诱导大鼠高血压及心肌纤维化的形成。(2)阿利吉仑具有抗DOCA-盐诱导的大鼠心肌纤维化作用,且这种作用与血压降低无直接相关。(3)DOCA皮下包埋联合高盐饮食显著抑制血浆及心肌组织RAAS的活性,激活心肌组织ERK1/2信号途径及MMP9的表达。(4)阿利吉仑抗心肌纤维化作用的机制可能与抑制心肌组织局部RAAS的活性,减少Ang II的生成,抑制ERK1/2信号通路的激活及MMP9的表达有关。
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