摘要
蛋白质的错误聚集在生物体内普遍存在，它们与细胞功能紊乱、衰老以及各种各样的人类疾病息息相关。阿尔兹海默、帕金森、亨廷顿等神经退行性疾的产生就是因为中枢神经系统中错误蛋白的大量聚集。其中，亨廷顿疾病中亨廷顿蛋白发生突变，产生了大量多聚谷氨酰胺polyQ的聚集，这对神经细胞具有毒性作用。为了避免蛋白质聚集的出现，生物体内的调控系统一方面可将错误聚集的蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解，另一方面可以利用热激蛋白等分子伴侣再折叠，生成正确折叠的蛋白。 蛋白质的泛素化修饰在生物体内非常重要，它对胚胎的发育、细胞周期的调控以及神经退行性疾病的预防等细胞生命活动都有着重要影响。被泛素化的蛋白往往会被送到蛋白酶体降解，而去泛素化酶可以逆转这一过程。已经有很多实验证实，去泛素化酶是泛素蛋白酶系统中非常重要的调控因子，它们参与了泛素前体的激活，泛素链连接方式的校正、以及蛋白质聚集体的降解等。 我们在研究中建立了酵母亨廷顿神经退行性疾病模型，它可用于检测蛋白质聚集与细胞毒性之间的关系。我们的实验结果显示去泛素化酶Upb3的敲除可抑制多聚谷氨酰胺polyQ对酵母的毒性作用。进一步的研究发现Ubp3敲除使得分子伴侣蛋白Ssa1上的泛素链不能被有效地移除，不能进入蛋白酶小体内部使其降解，从而增加了细胞内分子伴侣蛋白的浓度进而增加了PolyQ的可溶性，所以减轻了PolyQ的毒性。上述结果通过在细胞中过表达Ssa1、Ssa2等达分子伴侣蛋白得到进一步的证明。这一研究加深了人们对于亨廷顿舞蹈症等神经退行性疾病的认识，并对相关疾病的治疗提供了新的视角。
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