摘要
背景: 原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，由于确诊时大多数患者已经为肿瘤中晚期，失去了外科根治性手术的机会，其治疗比较困难，预后很差。HCC累及胆管并造成梗阻性黄疸者在临床上并不常见，文献报道其发生率在0.53％～9.0％[1-7]。梗阻性黄疸HCC(Obstructivejaundice associated with Hepatocellular Carcinoma，OJHCC)，文献报道其预后较无胆管侵犯的HCC预后更差[1-7]。能行外科根治性手术者，3年及5年生存率分别为41.4％和32.0％[7]。但对于大多数患者，在诊断为OJHCC时已失去了根治性手术切除的机会。 近年来，有学者[8-11]采用联合胆道引流及肿瘤介入治疗的双途径方法治疗OJHCC，但疗效仍不满意。Choi等[8]报道患者的中位生存期仅为410天。其原因一方面为行介入治疗的患者多数已失去外科手术机会，其肿瘤进展及预后较差;另一方面对OJHCC患者未采用更合理和科学的介入治疗方法可能影响其疗效及预后。过去多数关于OJHCC治疗的研究并未对介入治疗的具体方法学进行探讨，许多问题仍未得到解决，如:①胆道引流的方法选择。文献报道既有行PTCD,也有经ERCP途径。引流的方法既有采用置管引流，也有置入胆道支架。导致成功和有效引流率较低，仅为18.2％～59.1％[12-14]。②PTCD术后何时序贯行肿瘤治疗亦存在争论。文献多报道PTCD术后总胆红素在降至接近正常水平时行TACE治疗，但部分患者胆道引流效果较差，总胆红素下降至正常水平需要时间较长，在此期间肿瘤可能进展影响肿瘤治疗效果。③肿瘤介入治疗的方法学选择。单纯TACE治疗的效果有限，而综合介入治疗可以提高HCC患者的疗效。以TACE为主的综合介入治疗还应当根据情况选择多种介入治疗手段，包括经皮肝穿刺瘤内注药、射频及冷冻等物理消融的方法。④肿瘤有效的灭活后，能否终止PTCD，拔除胆道引流管。1987年Norio Nakao等[15]报道1例患者在PTCD术后1月序贯行TAE治疗肿瘤，在1月后再次行第2次TAE并拔除胆道引流管，但3月后患者再次因肿瘤进展出现梗阻性黄疸，需要进行胆道引流。该个案报道提示PTCD引流管在OJHCC患者进行有效的肿瘤治疗后可以拔除。而该患者在拔除引流管后因肿瘤进展而再次发生梗阻性黄疸。 为了提高OJHCC介入治疗的疗效，本研究提出OJHCC的综合序贯介入治疗方法，即采用PTCD置管引流(catheter PTCD, CPTCD)，序贯以TACE为主的介入治疗治疗肿瘤，有效灭活肿瘤后终止CPTCD，拔除引流管。具体研究内容包括:①CPTCD置管引流方法的特点。本组采用置管引流，以内外引流为主。引流管采用8.5F、10.2F和12.0F。②作为TACE术前评价肝功能的一个指标，采用TBIL的变化，作为判断行TACE治疗时机的指标。③治疗肿瘤首先行TACE术，1次或多次TACE术后，已无经动脉的给药途径，而CT复查显示肿瘤内碘油存积仍不满意时，采用经皮穿刺瘤内注药术，使病灶内碘油完全存积，进一步灭活肿瘤。④终止CPTCD，拔除胆道引流管的指征。 目的： 对OJHCC的综合序贯介入治疗具体方法学进行研究，并观察其有效性和安全性，探讨其临床应用价值及OJHCC患者的预后影响因素。 材料和方法： 1、OJHCC综合序贯介入治疗的方法学研究 从2007年9月至2013年1月确诊为OJHCC的26例患者的资料，随访这些对象至2014年1月31日。纳入研究的患者中，男22例(84.6％)，女性患者4例(15.4％)。年龄36岁～74岁，平均年龄为49±12岁。26例患者中，有23例(88.5％)患者有慢性乙型病毒性肝炎病史，3例(11.5％)有酒精性肝硬化。17例(65.4％)患者在发生胆管梗阻前曾行外科手术、TACE、射频、化疗或其他抗肿瘤治疗，但出现梗阻性黄疸后，病灶未再行抗肿瘤治疗。9例(34.6％)患者为首次诊断为OJHCC但未行肿瘤治疗。TACE术前肝功能分级B级23例(88.5％)，C级3例(11.5％)。BCLC分期B期19例(73.1％)，C期7例(26.9％)。按Lau的OJHCC分型，1型有12例(46.0％)，3型14例(54.0％)。全部患者均行综合序贯介入治疗。 本研究生存分析的生存时间从行PTCD术开始计算，至患者死亡，研究截止日期为2014年1月31日。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位生存时间(median survival time)。将CPTCD至TACE时间间隔分成大于或等于30天及小于30天组，再采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位生存时间，并对组间生存率进行log-rank检验。PTCD术前直接胆红素和间接胆红素水平进行配对t检验。TBIL、ALT、AST、ALB、PT、BUN及SCr分别在CPTCD治疗前后，TACE治疗前后和TACE治疗后3天和1个月的变化采用配对t检验。将TACE术前TBIL分成大于100μmol/L组和小于100μmol/L组，TACE治疗后第3天两组的TBIL、ALT、AST、ALB、PT、SCr及BUN变化值采用独立样本t检验。 2、OJHCC综合序贯介入治疗的临床疗效及预后因素分析 从2007年9月至2013年1月确诊为OJHCC共54例患者纳入研究并分成2组，其中30例患者只接受CPTCD和支持治疗，梗阻性黄疸达到缓解标准;24例患者接受CPTCD治疗后序贯行TACE为主的综合介入治疗并拔除引流管，梗阻性黄疸达到治愈的标准。其中，男性患者47例(87％)，女性患者7例(13％)，平均年龄为54±12岁。54例患者中，有48例(88.9％)有慢性乙型病毒性肝炎病史，6例(11.1％)有酒精性肝硬化。30例患者在发生胆管梗阻前曾行外科手术、TACE、射频、化疗或其他抗肿瘤治疗，24例患者为首次诊断为OJHCC但未行肿瘤治疗。术前肝功能分级B级46例(85.1％)，C级8例(14.9％)。BCLC分期B期36例(66.7％)，C期16例(29.6％)，D期2例(3.7％)。按Lau的OJHCC分型，1型有23例(42.6％)，3型31例(57.4％)。 生存分析的生存时间从行CPTCD术开始计算，至患者死亡，研究截止日期为2014年1月31日。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位生存时间，并对组间生存率进行log-rank检验。Cox回归模型单变量分析年龄、性别、术前TBIL水平、TACE术前肝功能评分、BCLC分期、梗阻类型、门静脉癌栓、肿瘤直径、肿瘤数目及治疗方法，对其中有统计学意义的变量进行多元Cox回归模型分析（以P＜0.01入选模型）。以P＜0.05为差异有统计学意义。 结果： 1、OJHCC综合序贯介入治疗的方法学研究 (1)技术成功与并发症发生情况 CPTCD情况:全部26例患者均成功行CPTCD术置入胆道引流管，技术成功率100％。26例患者中，21例置入单支引流管，其中8.5F2例，10.2F10例，12F9例;5例置入双支引流管，其中8.5F2例，10.2F6例，12F2例。CPTCD术前总胆红素为345.61±121.69μmol/L，直接胆红素258.33±93.38μmol/L，间接胆红素86.45±48.66μmol/L，患者的直接胆红素水平大于间接胆红素(P＜0.05)。CPTCD术距第一次TACE治疗间隔时间平均为30.5±10.9天（范围9～54天），总胆红素下降至73.37±37.93μmol/L(范围23.1～143.7μmol/L)。 CPTCD并发症发生情况:CPTCD到TACE期间发生胆道出血的患者有7例(26.9％)，有3例经内科应用止血药物后未再出血，3例患者反复出血形成血块堵塞引流管，需更换粗引流管或置入多支引流管改善胆汁的引流。1例患者经动脉栓塞治疗后未再出血。3例(11.5％)患者发生胆道感染并出现菌血症，2例胆汁及血培养中培养出大肠杆菌，1例粪肠球菌，使用敏感抗生素治疗后好转。无穿刺相关的并发症，如气胸、血胸等发生。 TACE及经皮瘤内注药情况:26例患者共行81例次TACE，CPTCD术后行TACE次数的中位数为3次（范围2～7次），碘油用量8～20ml，平均13.4±7.8ml。26例患者在TACE术后共行36次经皮瘤内注药术，碘油用量3～10ml，平均6.6±4.3ml。TACE治疗前AFP中位水平为4221.85μmol/L，治疗后AFP中位水平为120.65μmol/L，AFP较术前下降17463±29017 ug/L(P＜0.05)。分别对患者CPTCD术前和术后，TACE术前和术后3天，术后3天和术后1个月的TBIL、AST、ALT、ALB、PT、SCr和BUN变化情况进行配对t检验。CPTCD治疗前后对比，TBIL、AST和ALT均下降，差异有统计学意义;ALB、PT、SCr及BUN差异无统计学意义。TACE术前和术后3天比较，TBIL、AST、ALT和PT均升高，ALB下降，差异有统计学意义;SCr和BUN差异无统计学意义。术后3天和术后1个月比较，TBIL、AST、ALT和PT均下降，ALB则升高，差异均有统计学意义;SCr和BUN差异无统计学意义。术后1个月肝功能分级A级19例(73.1％)，B级7例(26.9％)。将患者按TACE术前TBIL分成大于100μmol/L组（7例）和小于100μmol/L组（19例），TACE治疗后第3天两组的TBIL、ALT、AST、ALB、PT、SCr及BUN变化值统计并用t检验，结果显示两组间的TBIL、ALT、AST、ALB、PT、SCr及BUN变化值的差异均无统计学意义。 TACE及经皮瘤内注药并发症发生情况:26例患者共行81例次TACE，其中77例次术后出现体温升高(95.1％)，体温波动在37.3℃～41.0℃，持续时间为2～6天。49例次出现恶心、呕吐及食欲减退等胃肠道反应(60.5％)，71例次出现肝区疼痛(87.7％)，81例次均出现肝功能一过性损伤(100％)。所有上述临床症状均比较轻，经止吐、镇痛、退热、抑酸护胃、护肝及营养支持等对症治疗后均可缓解。术后第3天复查血常规、肝肾功能、凝血功能等指标均提示好转，无一例患者行TACE发生严重的肝肾功能损伤。有26例患者在TACE术后共行36次经皮瘤内注药术，均未发生穿刺相关的并发症。 (2)终止CPTCD，拔除引流管的情况。 本组病例中92.3％（24/26）的患者在经肿瘤治疗后拔除胆道引流管而不再出现梗阻性黄疸，达到复通。另外还有7.7％（2/26）的患者为缓解，在拔除胆道引流管后再次出现胆道梗阻需行CPTCD治疗，2例患者均为3型梗阻，1例因拔管后6个月发生肝内多发转移侵犯胆管出现梗阻性黄疸，另1例患者因肝右叶肿瘤控制欠佳，拔管后1个月内TBIL进行性升高至170μmol/L需再次行CPTCD治疗。中位带管时间为3.5个月（范围2～27个月）。 (3)综合序贯介入治疗后疗效情况。 肿瘤（目标病灶）治疗情况:26例患者中，完全缓解(CR)3例(11.5％)，部分缓解(PR)13例(50.0％)，稳定(SD)3例（11.6％），进展(PD)7例(26.9％)，总缓解率为16例(61.5％)。中位生存时间为16个月（范围7～78个月），1年生存率为79.7％。19例患者死亡，其中8例(42.1％)死于肝性脑病，6例(31.6％)死于上消化道出血，3例(15.8％)死于严重的全身感染，1例(5.2％)死于肝功能衰竭，还有1例(53％)死于合并的严重心功能不全。7例患者仍存活，其中3例患者肿瘤进展。 大于或等于30天组及小于30天组间的中位生存时间差异有统计学意义(P=0.025)，大于或等于30天组的中位生存时间小于小于30天组(14个月，IQR:12.1-15.9 versus17个月，IQR:12.9-21.1; P=0.025) 2、OJHCC综合序贯介入治疗的临床疗效及预后因素分析 (1)技术成功情况 全部54例患者均成功行CPTCD术置入胆道引流管，技术成功率100％。在CPTCD到TACE期间发生胆道出血的患者有13例(24.1％)，有8例(61.5％)经内科应用止血药物后未再出血，5例(38.5％)患者反复出血形成血块堵塞引流管，需更换粗引流管或置入多支引流管改善胆汁的引流。6例(11.1％)患者发生胆道感染并出现菌血症，5例胆汁及血培养中培养出大肠杆菌，1例粪肠球菌。 CPTCD序贯TACE治疗组24例患者共行76例次TACE，其中73例次术后出现体温升高(96.1％)，体温波动在37.3℃～41.0℃，平均38.5±1.02℃。持续时间为2～6天。47例次出现恶心、呕吐及食欲减退等胃肠道反应(61.8％)，69例次出现肝区疼痛(90.8％)，76例次均出现肝功能一过性损伤(100％)。所有上述临床症状均比较轻，经止吐、镇痛、退热、抑酸护胃、护肝及营养支持等对症治疗后均可缓解。术后第3天复查血常规、肝肾功能、凝血功能等指标均提示好转，无一例患者行TACE发生严重的肝功能损伤。 (2)生存分析 截止至本研究终点时间，44例患者发生了终点事件（其中单纯PTCD组有27例，CPTCD序贯TACE组有17例）。单纯PTCD组死亡的27例患者中，8例(29.6％)死于上消化道出血，11例(40.7％)死于肝性脑病，3例(11.1％)死于肝癌破裂出血，3例(11.1％)死于全身多器官衰竭，2例(7.5％)死于严重的全身感染;CPTCD序贯TACE组17例死亡患者中，7例(41.2％)死于肝性脑病，6例(35.3％)死于上消化道出血，2例(11.8％)死于严重的全身感染，1例(5.9％)死于肝功能衰竭，还有1例(5.8％)死于合并的严重心功能不全。仍有10例患者存活，其中有5例患者肿瘤进展，另5例患者肿瘤控制良好，现继续随访中。 两组间的生存率有显著差异(P＜0.01)，CPTCD序贯TACE组的中位生存时间大于单纯PTCD组的中位生存时间(16个月，IQR:12.7-19.3 versus4个月，IQR:3.2-4.8; P＜0.01)（见图2-1）。CPTCD序贯TACE组的1年及3年生存率分别为77.9％和11.2％。 (3) OJHCC患者的Cox回归模型的预后因素分析 将记录的10项临床资料（年龄、性别、术前TBIL、肝功能评分、BCLC分期、梗阻类型、肿瘤直径、病灶数目、门静脉癌栓及治疗方法）分别作为协变量，以CPTCD术后生存时间为应变量，先作Cox回归模型单变量分析，结果显示5项临床资料为有统计学意义的协变量，分别为BCLC分期(P=0.019)、肿瘤直径(P＜0.001)、肿瘤数目(P=0.035)、门静脉癌栓(P=0.003)和治疗方法(P＜0.001)。年龄、性别、术前TBIL、肝功能评分及梗阻类型与预后无相关性，而BCLC分期、肿瘤直径、肿瘤数目、门静脉癌栓和治疗方法与OJHCC的预后相关。 再将上述有统计学意义的5个因素作为协变量，以CPTCD术后生存时间为应变量，作多元Cox回归模型分析，结果提示4个协变量有显著差异，BCLC分期(P=0.043，HR=1.744)、治疗方法(P＜0.001，HR=75.301)、肿瘤直径(P＜0.001，HR=3.414)和门静脉癌栓(P=0.033，HR=2.050)，4个变量的HR均大于1。综上所述，BCLC分期、肿瘤直径、门静脉癌栓和治疗方法是影响预后的独立危险因素。对于BCLC分期，分期越高，死亡风险越大;肿瘤直径越大，死亡风险越大;有门静脉癌栓者死亡风险大;单纯胆道引流而不进行肿瘤治疗者死亡风险较大。 有无门静脉癌栓组间生存率比较:本组资料显示无门静脉癌者6个月、12个月累积生存率分别为73.0％、43.9％，中位生存期14个月;而有门静脉癌栓者6个月、12个月累积生存率分别为51.0％、24.3％，中位生存期7个月。(log-rank检验，P=0.017) BCLC分期不同组间生存率比较:本组资料显示BCLC分期B期患者6个月、12个月累积生存率分别为76.5％、46.2％，中位生存期13个月;而C期6个月、12个月累积生存率分别为47.7％、29.5％，中位生存期8个月;D期6个月累积生存率分别为27.8％，中位生存期3个月。(log-rank检验，P=0.006) 肿瘤直径不同组间生存率比较:本组资料显示小于5cm组6个月、12个月累积生存率分别为75.0％、60.0％，中位生存期14个月;而5-10cm组6个月、12个月累积生存率分别为65.8％、36.5％，中位生存期7个月;大于10cm组6个月累积生存率分别为33.3％，中位生存期3个月。(log-rank检验，P=0.002) 结论： 1、OJHCC综合序贯介入治疗的方法学研究 本研究提出应用综合序贯介入治疗OJHCC，指出在对梗阻性黄疸进行有效的胆道引流后，序贯行TACE为主的综合介入治疗控制肝内肿瘤，在肝内肿瘤及胆管瘤栓控制良好的情况下，造影可见胆管“重塑”并恢复通畅，从而终止CPTCD治疗，拔除引流管。现得出以下结论: (1)对于OJHCC患者，PTCD主要以置入胆道引流管进行胆道引流，以利于快速降低胆红索，恢复肝功能。 (2) OJHCC的患者在行CPTCD术后，TBIL水平有效下降至100μmol/L左右时，能安全地行TACE术。 (3)采用TACE为主的综合介入治疗能有效灭活和控制OJHCC。 (4)在肿瘤有效灭活和控制后，可终止CPTCD治疗，拔除引流管。 2、OJHCC综合序贯介入治疗的临床疗效及预后因素分析 相比于单纯行CPTCD治疗，CPTCD序贯TACE组能明显延长OJHCC患者的生存期，是一种安全有效的治疗方法。BCLC分期、肿瘤直径、门静脉癌栓和治疗方法是影响OJHCC患者预后的独立因素。
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