摘要
在许多生物学过程中基因转录调控发挥着决定性地作用，例如细胞分化及其命运决定的过程就依赖于特异性基因转录组的建立。然而维持细胞基因组稳定性对于细胞功能正常地发挥同样起着至关重要的作用。生物体在进化过程中产生了一系列精准的应答调控机制来应对DNA损伤。研究表明DNA损伤会促使细胞内基因表达谱发生改变，但是转录调控在基因表达谱改变过程中的作用还不十分明确。p53是一个著名的DNA损伤修复相关蛋白，在DNA损伤应答过程中可激活靶基因的表达从而促进DNA损伤修复或细胞凋亡等过程，但靶基因的激活还需要哪些共激活因子仍不清楚。 UTX编码一个含有JmjC结构域的蛋白，可特异性对组蛋白H3K27me3脱甲基化进而发挥转录激活的作用。例如在发育过程中UTX可发挥脱甲基化酶的功能特异性调节HOX的表达。目前对UTX研究主要集中在组蛋白脱甲基化酶功能及其转录共激活作用两个方面。此外研究还发现，UTX的突变与癌症之间存在着一定的相关性，然而我们并不清楚UTX抑制肿瘤发生的作用机制。为了探究UTX在肿瘤发生过程中的作用机制，我们利用果蝇作为模式生物来研究dUTX是否会参与到DNA损伤应答的过程。我们发现不论是Kc细胞还是果蝇幼虫，dUTX对于IR诱导后的ku80表达上升都是必要的，说明dUTX确实参与了DNA损伤应答的过程。进一步的研究发现，电离辐射后dUTX介导的ku80表达上升是通过dUTX对ku80启动子区H3K27me3脱甲基化而实现的且这一过程依赖于p53的参与。dUTX与p53之间存在着物理上的相互作用，且当细胞遭到IR后dUTX与p53以相互依存的方式被募集到ku80启动子区。然而，utx的缺失并不会影响到IR后ku70，mre11，hid以及reaper的表达，说明在IR后dUTX对ku80的调节是特异性的。 已有的研究表明dUTX与dPTIP共同存在于trithorax复合体的一个亚型Trr复合体中。我们实验室之前的研究表明dPTIP在发育过程中发挥着组蛋白修饰的转换作用，可促使基因表达抑制状态的标签H3K27me3向激活状态的标签H3K4me3进行转变。然而有趣的是，我们还发现了dptip却是Polycomb的增强子。为了研究这一有趣的现象，本研究首先考查了dUTX与dPTIP之间的相互作用，结果发现UTX的N端TPR结构域与PTIPC末端的一对BRCT结构域存在着直接的相互作用。同时，我们也发现dutx可增强Pc的表型且dutx与dptip对Pc表型增强具有累加效应。这些结果表明dutx与dptip之间存在着遗传学的相互作用，为证明UTX与PTIP之间存在功能上的相互协作提供了可能的依据。此外，我们还发现在dutx突变体果蝇中出现了类似于pannier(pnr)突变体的表型。pnr是一个已知的Pc靶基因。在Kc细胞中，pnr的去阻遏伴随着dUTX与dPTIP在pnr启动子区的募集。这些结果提供了一个Pc靶基因在体调节的范例。 综上所述，我们从两个方面研究了果蝇UTX的功能。一方面，我们揭示了dUTX可与p53共同调节了ku80的表达。另一方面，我们发现dUTX与dPTIP存在着物理的及遗传学的相互作用且可能参与到pnr的表达过程中。至此，我们对UTX的功能作出了进一步的阐述。
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