番荔枝内酯是存在于番荔枝科某些植物中具有多种生物活性的一类脂肪酸内酯衍生物，其中squamocin和bullatacin曾被认为是有前途的抗肿瘤天然先导物。然而，squamocin和bullatacin因对肿瘤细胞的选择性低，副作用大而至今未成药。 我们通过将生物素、葡萄糖、半乳糖、亚油酸与squamocin/bullatacin偶联，来增加squamocin和bullatacin对肿瘤细胞的选择性，降低副作用。生物素、葡萄糖、半乳糖、亚油酸是细胞生长所必须的营养物质，肿瘤细胞繁殖生长快，这些营养素的受体过量表达。药物和营养素的偶联体通过受体介导的内吞作用大量进入肿瘤细胞，达到靶向输送的目的。我们合成了20个生物素与squamocin/bullatacin偶联的化合物、6个半乳糖与squamocin/bullatacin偶联的化合物、2个葡萄糖与squamocin/bullatacin偶联的化合物及4个亚油酸与squamocin/bullatacin偶联的化合物。生物素与squamocin/bullatacin偶联的化合物对生物素受体非高表达的L1210细胞活性与squamocin/bullatacin相似，而大部分衍生物对生物素高表达的4T1和P815细胞活性要比squamocin/bullatacin高。其中化合物17对4T1和P815的活性要比squamocin分别高10倍和26倍，选择性比对L1210细胞高6倍和15倍。而葡萄糖、半乳糖与squamocin/bullatacin偶联物对A549、HeLa和HepG2的活性与squamocin或bullatacin相比变化不大，亚油酸偶联物对A549、HeLa和HepG2的活性则大幅降低。 成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)能特异性作用于肽链N-末端第2位由脯氨酸和其他氨基酸或小分子形成的肽键(Xxx-Pro)，FAPα特异性表达于90％以上恶性上皮性肿瘤基质，而在正常人体中，FAPα一般不表达。我们合成了11个甘脯二肽与squamocin/bullatacin偶联的化合物，大部分偶联产物对4T1细胞的细胞毒活性降低。其中，化合物52对4T1细胞的活性要比bullatacin低46倍。
NETL
