蛋白质药物的海藻酸钙/壳聚糖微球控释载体制备及性能研究

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中文摘要：迄今为止，注射仍是蛋白质药物临床应用的唯一给药方式，存在需频繁注射、生产与贮运成本高等问题，因此，发展方便、安全的口服给药十分必要，但面临的重大难题是:(1)药物直接口服易被胃酸及消化道酶降解;(2)药物自身难以通过小肠上皮吸收屏障。正在发展的研究对策中，微球载体技术是实现蛋白质口服给药最有希望的解决途径:(1)微球基质或微球膜能保护被包封蛋白质的活性;(2)粒径≤10μm的微球可携带蛋白质药物通过小肠peyer's小结吸收入血。本文以温和、高效的脉冲电场工艺为基础，以生物特性（相容性、降解性和粘附性）、加工特性与经济特性良好的壳聚糖、海藻酸钠为载体材料，以胰岛素为药物模型，开展口服蛋白质药物的微球载体制备研究。 1.建立载胰岛素的海藻酸钙微球生理条件解聚方法为了定量研究脉冲电场工艺对微球中被包封胰岛素活性的影响，建立了海藻酸钙微球的解聚方法。以柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液为微球解聚介质，通过正交设计考察相关因素对解聚速率及胰岛素相对活性的影响，并对微球解聚后胰岛素相对活性的测定结果进行统计学分析。结果表明，当pH＞5.6时，微球解聚速率显著增大而胰岛素相对活性显著下降;增大柠檬酸根离子强度M，微球解聚速率增大但对胰岛素相对活性无影响。采用pH=5.6、M=0.153mol/L缓冲液解聚载胰岛素微球，信度(a)=0.05、(a)=0.1时，胰岛素相对活性分布区间为(89.13，91.63)和(89.35，91.41)，表明本方法能够在有效保持蛋白质活性的前提下使海藻酸钙微球完全、快速解聚。 2.脉冲电场工艺条件对微球中被包封蛋白质药物活性的影响采用考马斯亮蓝法测定胰岛素包封率以确定给药剂量，采用小鼠血糖含量测定法研究了电压、频率、脉宽等脉冲电场工艺条件对微球中胰岛素活性的影响。结果表明，脉冲电场制备微球的过程引起的胰岛素相对活性下降率低(＜8％);当指示电压从240V增大到380V，胰岛素相对活性下降率从0.8％升高到7.54％，表明微球中胰岛素活性随电压增大而降低;频率和脉宽对胰岛素相对活性下降率基本无影响。因此，脉冲电场工艺能够有效保持蛋白质药物在微球载体制备过程中的活性，可以用于蛋白质药物的口服微球载体制备。 3.海藻酸钙/壳聚糖微球膜在口服相关介质中的稳定性以微球膨胀率为研究指标，考察了微球基质及膜制备条件对微球膜在口服相关介质（模拟胃液、模拟肠液）中稳定性的影响，发现控制适宜的壳聚糖、海藻酸钙成膜反应量是维持微球膜稳定性的重要因素。确定了适宜的制备条件，使微球能稳定地通过胃肠道，保持微球中药物的活性。 4.载胰岛素微球在口服相关介质中的控制释放特性采用高效液相排阻色谱法测定释放介质中胰岛素含量，考察了海藻酸钙/壳聚糖微球中胰岛素的释放性能。研究表明，壳聚糖分子量是影响微球控释性能的主要因素，高分子量壳聚糖有利于延长药物释放时间，综合考虑其对微球膜稳定性的影响，认为10万分子量较合适;提高海藻酸钠和壳聚糖浓度有利于制备致密的膜，可减缓药物从微球中释放速度。为了减少蛋白质药物向壳聚糖溶液中扩散量及活性损失，载药的海藻酸钙微球与壳聚糖的成膜反应时间不宜超过15min。

作者：

黄可可

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关键词：

蛋白质药物海藻酸钠壳聚糖微球控释载体脉冲电场工艺控释性能

授予学位：

硕士

学科专业：

应用化学

导师：

薛伟明

学位年度：

2006

学位授予单位：

西北大学

语种：

中文

中图分类号：