摘要
目的：表皮生长因子受体(EGFR)家族在肿瘤的发生、发展中具有重要的作用。很多实体肿瘤中存在EGFR家族受体过表达或异常激活。拉帕替尼(Lapatinib)选择性作用于EGFR家族。本研究以拉帕替尼(Lapatinib)为先导化合物，进行结构修饰，设计并合成了一系列化合物，对其药理活性进行初步测定，旨在发现新的抗肿瘤药物。 方法：对4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶小分子抑制剂的构效关系进行了归纳，汲取己知有效药物的结构特征，以Lapatinib为先导化合物，运用药物设计思想，进行基于酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成。以6-碘-2-氨基苯甲酸为起始原料，经环合、氯化、偶联、还原胺化等反应得到目标化合物，并初步进行了药理活性筛选。同时对已上市的Lapatinib的工艺路线进行了优化，使其适合工业化生产。 结果：合成了11个未见文献报道的目标化合物，其结构经1H-NMR、MS确证。生物活性初步筛选结果表明，部分目标化合物具有较好的体外活性。 结论：化合物L5和L6对EGFR和HER2的活性较好，运用这一原理进行设计化合物可能会发现更好的靶向酪氨酸激酶抗肿瘤的药物。
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