摘要
研究目的: 目前对精神分裂症患者阴性症状及认知功能的改善无较理想的治疗方案。之前国外有研究显示米诺环素有利于早期精神分裂症的阴性症状及认知功能的改善，但其作用机制不明，推测其作用机制与免疫机制有关。本研究为一项为期16周的双盲、随机、对照的临床研究，试图验证米诺环素对精神分裂症早期患者阴性症状及认知功能的疗效及安全性，并试图探索其作用机制是否与影响机体的免疫机制有关。 研究方法: (1)研究对象:92例符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中精神分裂症诊断标准的患者纳入本研究，且总病程小于等于5年。患者随机分为米诺环素组(46例)和安慰剂组（46例），分别给予利培酮+米诺环素[100mg（1粒），每日两次]及利培酮+安慰剂(1粒，每日两次)，总的干预时间共16周。 (2)症状学评估:采用阴性症状量表(The Scale for theAssessment of Negative Symptoms SANS)、阳性症状量表(The Scalefor the Assessment of Positive Symptoms SAPS)、阳性和阴性症状评定量表(The Positive and Negative Syndrome Scale PANSS)、临床总体印象量表(Clinical Global Impression Scale CGI)分别对入组的患者进行基线以及治疗第4周、8周、12周、16周的精神症状评估;并以与SANS初始分相比降低50％以上的患者人数所占的比例作为阴性症状的缓解率进行疗效评估。 (3)认知功能的评估:于基线以及治疗16周时对患者进行认知功能的评估。以11个认知测验分别评估8个不同的认知领域。其中8个测验选自精神分裂症认知功能成套测验共识版(MATRICSConsensus Cognitive Battery，MCCB)，包括:持续操作测验-相同配对(Continuous Performance Test-Identical Pairs CPT-IP);简易视觉空间记忆测试-修订版(Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R)、空间广度测验(Spatial Span Subtes，SSS)、迷宫测验(Mazes)、连线测验（Trail Making Test，TMT）、数字符号编码(Digitsymbol coding，DSC)、言语流利(Verbal Fluency)、霍普金斯词汇学习测验-修订版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)评价注意/警觉、工作记忆、推理和问题的解决、信息处理速度、视觉学习与记忆以及词语学习与记忆共6个认知领域;此外，威斯康辛卡片(Wisconsin Card Sorting Test，WCST-64)、沟槽钉板测验(GroovedPegboard Test GPT)以及Stroop色-词测验(Stroop Color-Word Task)进一步评估推理和问题的解决、信息干扰和抑制功能及精细运动认知领域。 (4)免疫因子测定:于基线以及治疗16周时采集患者血清，用定量酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay elisa)测量白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)和S100B、用一氧化氮检测试剂盒（硝酸还原酶法）测量一氧化氮(Nitric Oxide，NO)的浓度。 共79例（米诺环素组39例对照组40例）受试对象完成了第一次随访，其中63例（米诺环素组30例安慰剂组33例）受试对象完成了整个研究。采用SPSS19.0(SPSS，Chicago，IL)软件包进行统计分析。 结果: (1)米诺环素对精神分裂症患者阴性症状的影响:经过16周的治疗，米诺环素组的SANS总分和PANSS阴性量表分(P＜0.001)的下降值显著大于安慰剂组(p＜0.001);米诺环素组的阴性症状的缓解率(43.6％)也显著高于安慰剂组(10％;P＜0.01)。 (2)米诺环素对精神分裂症患者认知功能的影响:米诺环素组在所测量的8个认知领域中，仅对注意/警觉领域有轻微的改善(t=0.672，P=0.044)。 (3)米诺环素对精神分裂症患者细胞因子的影响:米诺环素组治疗前后IL-1β、TNF-α、S100B浓度变化值与安慰剂组相比差异无统计学意义(P＞0.05)，NO浓度的下降值大于安慰剂组，差异有统计学意义(P＜0.05) 结论: 将米诺环素用于精神分裂症的辅助治疗可以显著改善早期精神分裂症患者的阴性症状，对患者的注意/警觉也有轻微改善作用;同时显示米诺环素可降低患者周围血中NO浓度，但是其改善阴性症状的作用是否是通过抑制NO的浓度来实现还需要进一步的研究以证实。
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