摘要
恶性肿瘤(亦称癌症),严重威胁着人类的健康。在癌症的治疗中,药物治疗是一个很重要的环节,抗癌药物的有效使用可以帮助患者获得更长的生存时间。抗癌药物的研发一直是科学家关注的焦点之一,但是许多抗癌药物的溶解性低、稳定性差、易被快速代谢和清除、有副作用、缺少靶向功能等,在治疗的过程中很难充分发挥药效。若将药物包埋在药物载体中或者修饰在药物载体的表面,不但可以在一定程度上避免上述缺点,而且可以调节药物的释放速度,增加生物膜的通透性,改变药物在体内的分布使药物分子实现精确定位,从而提高药物的利用率。理想的药物载体应具有载药量大、化学性质稳定、低毒或无毒、可生物降解、在体内有一定的循还时间等特点。相比于传统的有机药物载体,无机药物载体有更高的药物包载率,更好的化学稳定性和生物相容性,因而更适合作药物载体。在众多的无机纳米材料中,介孔二氧化硅纳米颗粒由于具有大的比表面积、大的介孔体积、良好的生物相容性,并且可以进行功能化修饰等特点,已经越来越吸引人们的注意。近年来,很多科学家致力于改善介孔二氧化硅的结构性质,特别是扩大孔体积,进而有效地提高药物装载率。在介孔二氧化硅的内部引入中空的腔是扩大介孔二氧化硅孔装载体积最有效的方法。中空介孔二氧化硅不但具备介孔二氧化硅的所有优点,而且它的空腔大小和厚度可调,可以通过改变中空介孔二氧化硅的结构来调节药物的装载量及释放速度,并不需要进行复杂的化学修饰。 本论文用不同的方法制备了中空介孔二氧化硅纳米颗粒,在载药和治疗方面做了研究和应用。基于这个研究方向,具体开展了以下的工作: 第一章:综述了硅基纳米载体在生命科学中的研究应用。对介孔二氧化硅和中空介孔二氧化硅的制备和在药物载体方面的应用做了总结。 第二章:以十六烷基三甲基溴化铵作介孔模板剂,金纳米颗粒作硬模板,制备了一系列空腔大小相同、介孔二氧化硅壳层厚度不同和介孔二氧化硅壳层厚度相同、空腔大小不同的中空介孔二氧化硅。在制备过程中首先将介孔模板剂通过煅烧的方法除去,然后将金纳米颗粒通过腐蚀的方法除去,这样既能保证将介孔模板完全除去,又能维持中空结构的完整性。该方法制备的中空介孔二氧化硅大小均匀,空腔明显,结构可调,分散性良好,细胞毒性小,是良好的纳米药物载体。本章分别研究了中空介孔二氧化硅对抗癌药物阿霉素的装载量以及阿霉素的释放速度与载体结构之间的关系。另外,还研究了不同的除模板方式得到的中空介孔二氧化硅的载药能力的区别。实验结果表明,中空介孔二氧化硅的载药量和药物的释放速度均与药物载体的结构有关,并且药物释放是厚度控制的释放。 第三章:以二氧化硅实心球为硬模板,制备了中空介孔二氧化硅纳米颗粒。通过静电作用,在中空介孔二氧化硅的表面包覆两种单链DNA作为药物载体的阀门。这两种DNA分别与两种重要的肿瘤标志物TK1 mRNA和GalNAc-T mRNA完全互补配对。由于TK1 mRNA和GalNAc-T mRNA在癌细胞中均过表达,会分别与上述两种DNA互补配对形成双链,进而使药物载体的阀门同时打开,引发药物释放。由于一些肿瘤标志物在某些正常细胞中也是过表达的,因此一种DNA阀门会引起药物不预期的释放,而两种DNA阀门可以在很大程度上避免这种结果。结合中空介孔二氧化硅载药量大,生物相容性好的特点,预计可以更有效地杀伤癌细胞,而对正常细胞没有伤害,这在癌症的治疗中是非常有意义的。
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