摘要
癌症细胞的代谢方式和正常细胞相比发生了很大的改变,许多癌症细胞摄取大量的葡萄糖并主要将其以有氧糖酵解的方式分解利用,这些癌症细胞代谢方式的改变被称为 Warburg效应。癌症细胞代谢改变的另外一个重要方面是对谷氨酰胺的成瘾,即癌症细胞对谷氨酰胺的摄取利用增加并表现出高谷氨酰胺酶活性。谷氨酰胺代谢除了可以为癌症细胞中生物大分子的合成提供物质基础外,还可以参与细胞内信号传导通路的调节并在恶性肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。由于人口老龄化、环境的污染、吸烟人口众多等原因,我国肺癌发病率和死亡率呈上升趋势,肺癌已经成为影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中小细胞肺癌病人对化疗和放疗的反应性比较好,而非小细胞肺癌的病人的反应性比较差。基于这一点,我们致力于研究非小细胞肺癌中谷氨酰胺代谢通路的重要性及其分子机制。实验结果表明:非小细胞肺癌细胞系对谷氨酰胺代谢都表现出依赖性,谷氨酰胺酶C(GAC)在非小细胞肺癌细胞系中表现出高表达和高酶活性。用 GAC的小分子抑制剂968处理非小细胞肺癌细胞可以显著抑制其细胞生长增殖、细胞活性、细胞迁移、细胞周期,968处理或者是干扰GAC的表达可以抑制非小细胞肺癌细胞中的 EGFR-RAF-MEK-ERK信号转导通路。值得注意的是,抑制谷氨酰胺代谢对正常肺组织来源的HBE细胞影响不大,说明正常细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性低。这些结果说明GAC是非小细胞肺癌谷氨酰胺代谢过程中的关键酶,有望发展成为一个治疗非小细胞肺癌的新靶点。
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