摘要
目的：观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylases inhibitor,HDACi)对AD转基因小鼠认知功能的影响，并探讨其可能的机制。 方法：选择HDAC抑制剂伏立诺他(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)处理5XFAD转基因(5XFAD-CC)和野生型(WT)小鼠，利用Y-迷宫、Morris-水迷宫评估5XFAD小鼠学习和记忆能力，通过免疫荧光技术观察HDAC6在5XFAD-CC小鼠皮层和海马脑区的分布情况，蛋白免疫印迹检测α-tubulin乙酰化、tau和GSK3β蛋白及其磷酸化水平，并初步观察和评价药物的非临床安全性。 结果：SAHA可改善5XFAD-CC小鼠即刻记忆、工作记忆能力，SAHA组自发性交替频率显著增加(t=2.642,P=0.0333)，总体自发活动有增多趋势(t=1.612,P>0.05)，进入新奇区域的次数(t=2.688,P=0.0312)和停留时间(t=3.271,P=0.017)较溶媒对照组明显增加；同时，SAHA可改善5XFAD-CC小鼠空间参考记忆能力，SAHA组寻找平台的潜伏期较溶媒对照组缩短(F=5.936,P=0.045)及进入原平台所在象限的时间(t=2.317,P=0.049)和穿越原平台所在位置的次数(t=2.670,P=0.0284)增加。此外，HDAC6在5XFAD-CC小鼠皮层和海马脑区有广泛的表达，SAHA可增加5XFAD-CC和WT小鼠脑内HDAC6底物α-tubulin乙酰化水平(分别增加26.42%和29.64%)，降低5XFAD-CC小鼠海马Tau-pSer396、Tau-pSer404和Tau-pThr231磷酸化水平(与溶媒对照组比较，分别减少24.22%、48.98%和26.95%)和GSK3β磷酸化水平(31.29%)。最后，SAHA短期给药并不影响动物的体重、外周血白细胞、红细胞水平，也未损害动物的肝、肾功能等生化指标。 结论：SAHA可改善5XFAD-CC小鼠的学习和记忆能力，可能与其降低tau和GSK3β蛋白磷酸化水平或与SAHA抑制HDAC6的催化活性有关。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂有望成为治疗AD的潜在药物，HDAC6有可能成为治疗AD药物的作用靶点之一。
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