摘要
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，已取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。目前临床上使用的抗肿瘤药物往往存在疗效较差、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此，研究疗效更好、毒副作用更小的新型抗肿瘤药物是当前新药研究与开发领域的热点。细胞周期依赖性激酶（Cyclin dependent kinases）在调控细胞周期进程中处于核心地位，对肿瘤细胞中过度表达的CDKs进行抑制从而有效地遏制肿瘤细胞增殖，成为一种极具潜力的癌症治疗策略。 本文以临床Ⅱ期的CDK抑制剂PHA848125为先导，保留其结构中与铰链区Leu83残基形成关键氢键作用的氨基嘧啶结构。应用开环策略和生物电子等排原理，分别用三氮唑和咪唑代替先导化合物中的吡唑，并在咪唑上引入不同烷基，与蛋白疏水性口袋相互作用，设计并合成了嘧啶-三氮唑类和嘧啶-眯唑类共33个全新结构的目标化合物，经1H NMR和MS分析确证。CDK2/Cyclin A活性研究表明，5个化合物(A-5、A-11、B-12、B-15、B-19)表现出较显著的CDK2/Cyclin A抑制活性，IC50为0.22μM～1.42μM。进一步体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究表明，化合物A-11显示出一定的抑制活性（HL60 IC50=21.05μM; A549 IC50=21.53μM）。本文以课题组前期研究中发现的6-氮杂吲哚类衍生物YJY-1为先导，针对其结构稳定性较差的缺点，在母核C-4位引入氰基以提高稳定性。设计并合成了全新结构的4-氰基-6-氮杂吲哚类共8个目标化合物，经1H NMR和MS分析确证。CDK2/Cyclin A活性研究表明，该系列化合物在1μg/mL浓度下对CDK2/Cyclin A抑制活性不佳;体外肿瘤细胞增殖抑制活性研究表明，化合物C-4和C-7对HCT116的抑制活性IC50分别为2.7μM和4.0μM。
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