摘要
三氧化二砷作为治疗各种疾病的药物已经有上千年的使用历史。近几十年的科学研究发现，三氧化二砷对急性早幼粒白血病(APL)的疗效特别显著。三氧化二砷与全反式维甲酸的联合治疗，可使APL病人的5年无病生存率达到95％，是最为有效的APL的治疗模式。在APL细胞中，三氧化二砷的作用机制主要与诱导肿瘤细胞分化和凋亡有关。在其他肿瘤类型，如慢性粒细胞性白血病，骨髓瘤，肺癌，肝癌和结肠癌等，三氧化二砷单独应用，或与其他药物的联合治疗也引起人们广泛的关注。但是在非APL肿瘤细胞中，三氧化二砷的作用效果与作用机制还不清楚。这里，通过高通量的表达谱芯片技术，我们分析三氧化二砷在实体瘤转移和药物联合治疗中的作用机制，从而为三氧化二砷在肿瘤治疗中更广泛的应用提供基础。 在论文的第一部分，我们发现三氧化二砷通过复杂的作用机制重编程乳腺癌细胞的肺转移。首先，通过三氧化二砷对肺转移细胞的处理以及随后的表达谱芯片分析，我们发现超过1000个基因特异的受到三氧化二砷的调控。更有意义的是，三氧化二砷调节的靶基因簇与临床病人的肺转移有明显的相关性。在预后良好的一组病人中，90％的病人无肺转移的倾向。这与已报道的含有54个基因的基因簇分类结果类似。并且通过小鼠的尾静脉转移模型，三氧化二砷可以抑制来自乳腺癌细胞MDA-MB-231的，具有特异肺转移倾向的LM2的肺转移能力。进一步我们发现一系列的转录因子在肺转移中发挥重要作用。其中一个转录因子是C/EBPβ。我们发现C/EBPβ的缺失可以明显的促进肿瘤细胞向肺部的转移过程。通过对敲除细胞进行转录组分析，我们最终挖掘78个与C/EBPβ直接相关的基因。当利用这78个基因组成的精细基因簇对病人样本分类时，我们发现在所分出预后好的一组当中，97.8％(p=0.00001)的病人没有发生肺转移。因此，我们的实验结果显示，C/EBPβ是乳腺癌肺转移的一个关键的调控因子，并且三氧化二砷可以通过调节C/EBPβ的表达来抑制肿瘤的转移过程。 在本论文的第二部分，我们发现三氧化二砷可以特异性的杀伤p53突变型的肿瘤细胞，而对p53野生型的肿瘤细胞杀伤效果不明显。因此，我们采用p53的抑制剂PFTα来抑制p53的作用。在p53野生型的肿瘤细胞中，联合三氧化二砷和p53的抑制剂PFTα可以明显的在体内和体外诱导肿瘤细胞的生长阻滞，并且无明显的细胞毒负作用。 综上所述，本论文从两个方面阐述了三氧化二砷在防治肿瘤转移以及肿瘤耐药方面的作用机制，提出以三氧化二砷基础的，联合多种药物的鸡尾酒式肿瘤治疗方式，为临床上肿瘤的治疗提供可能的方案。
NETL