摘要
GDH是人工合成的黄酮醇糖苷类化合物，药效学研究表明GDH可明显降低高脂模型动物血清TC、LDL-C、ApoB100及ox-LDL水平，具有治疗高血脂症的作用。目前尚处于临床前研究阶段，国内、外未见有关GDH质量控制和药代动力学研究的报道。本文的工作主要是根据药典及相关法规对GDH原料药进行质量控制研究，并根据GDH原料药在药效学研究中确定的最佳给药剂量，采用GDH药物进行低、中、高三个剂量组的单剂量口服给药药代动力学研究，为新药申报和进一步临床应用提供参考依据。 一、 GDH原料药的质量控制研究GDH原料药质量研究主要包括性状及理化常数、鉴别、检查和含量测定。 性状及理化常数考察结果显示，GDH原料药为淡黄色疏松状粉末，无臭，略具引湿性，比旋度应为-63°至-73°，在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇、丙酮和乙腈中微溶，极微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和水。 采用紫外光谱法、化学反应法、高效液相色谱法对GDH原料药进行鉴别，结果显示GDH原料药与对照品在245nm和360nm处均有最大吸收;盐酸镁粉反应显橙红色;高效液相色谱图中供试品主峰和对照品主峰的保留时间一致。 检查项分别考察了水分、干燥失重、有关物质、有机溶剂残留、炽灼残渣、重金属和砷盐等。检查结果显示，GDH原料药的水分含量在8％以内;干燥失重在3.54％～4.15％;遗留残渣不超过0.2％;重金属含量大于百万分之十，小于百万分之二十;砷盐含量小于0.0002％;有关物质检查结果显示GDH原料药中仅含一个杂质，且杂质结构确证为其前体化合物FG-1，采用不加校正因子的主成分自身对照法测定有关物质含量，测得的校正因子为0.45，有关物质含量不超过3％;有机溶剂残留测定结果显示，GDH原料药中含有乙醇残留，但不超过限度，符合规定。 建立高效液相色谱法（HPLC）测定GDH原料药的含量，并进行方法研究，方法可行，GDH原料药的最终含量（以无水物计），在98％～102％之间。 二、 GDH原料药的血药浓度监测本文建立了快速灵敏的LC-MS/MS生物样品定量分析方法。血浆样品经过蛋白沉淀处理。按照《化学药物非临床研究技术指导原则》的基本要求进行完整的方法学考查，所有生物样品测定的专属性、线性、准确度、精密度、回收率、稳定性等均满足生物样品的定量分析要求。 本试验设计了SD大鼠单剂量口服给药GDH原料药15mg/Kg、30mg/Kg和60mg/Kg三个剂量进行药代动力学研究。采用LC-MS/MS方法分别测定了药物在SD大鼠体内不同时间点血浆样品中GDH的浓度。经非房室模型法估算药代动力学参数，GDH的药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)分别为4.97±0.87h、4.78±1.17h、4.08±0.42h;平均驻留时间(MRT)分别为7.75±0.91h、6.86±0.94h、8.73±0.75h;峰浓度（Cmax1）和(Cmax2)分别为217.42±52.49nmL、303.77±120.88ng/mL、280.55±82.21ng/mL,267.28±35.41ng/mL、415.32±65.62ng/mL、633.76±54.69ng/mL， AUC0～36分别为1689.92±238.89ng·h/mL、3039.54±876.59ng·h/mL、5268.98±534.99ng·h/mL; AUC0～∞分别为1699.86±237.6ng·h/mL、3054.14±871.13ng·h/mL、5281.89±535.98ng·h/mL。GDH的AUC0-36、Cmax与给药剂量基本成正相关，相关系数分别为r2=0.8737和r2=0.8994。可认为在该三个剂量水平下，GDH体内药代动力学行为是线性的。
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