摘要
帕唑帕尼（Pazopanib）是葛兰素史克公司研制的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作为抗肿瘤血管新生的代表药物已被FDA批准用于治疗晚期肾癌和进展性软组织肉瘤。尽管帕唑帕尼具有多靶点和口服生物利用度高等优势，但它在临床上还是表现出一些诸如肝中毒、高血压和腹泻等毒副作用。 为了获得更加安全有效的帕唑帕尼类药物，本文第一部分以帕唑帕尼结构为母体，保留吲唑环和嘧啶等基本药效团，根据生物电子等排原理对帕唑帕尼的其他部分进行局部修饰改造：以6-硝基吲唑为起始原料，依次经 N-甲基化、硝基还原、亲核取代、N-甲基化及亲核取代等5步反应合成了8个未见文献报道的帕唑帕尼衍生物（7a-7h）。用均相时间分辨荧光法考察了所合成的目标化合物对VEGFR-2、PDGFR-α及c-Kit这三种与肿瘤血管新生密切相关激酶的抑制活性。结果显示：所合成的帕唑帕尼衍生物对所测的三种激酶均有一定的抑制活性，尤其是化合物7h，对上述三种激酶的抑制活性均优于阳性对照药物帕唑帕尼。 培美曲塞二钠（Pemetrexed disodium）是一种新型多靶点叶酸拮抗剂，是第一个获得美国FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。临床显示该药具有抗瘤谱广、用药安全等优点。 本文的第二部分着重研究培美曲塞二钠的合成方法，建立了以对碘苯甲酸甲酯为起始原料，经Heck反应、溴代、环合、水解、偶合、及皂化反应制得培美曲塞二钠的合成路线，并对所建立的合成路线中涉及的反应进行了工艺优化，优化后的合成工艺操作简单，易于工业化生产，反应的总收率达到24.9%。合成的培美曲塞二钠结构经核磁共振氢谱、碳谱、红外光谱和高分辨率质谱确证，HPLC纯度为99.8%。
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