清热养心颗粒药代特性研究

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中文摘要：清热养心颗粒是江苏省中医院制剂，主要由金银花、黄连、甘草、百合等组成，具有清热解毒、养心安神之功效，临床主要用于病毒性心肌炎等的治疗。清热养心颗粒在临床上疗效明确、广泛应用，但其相关研究甚少。目前多是进行药理作用和临床应用方面的研究，其药代特性方面的研究较为匮乏。本文试图在本课题组前期工作及文献总结基础上对清热养心颗粒的药代特性进行研究，旨在为临床用药、后续的科研研究及制剂研发提供参考依据。建立同时测定清热养心颗粒中绿原酸、咖啡酸、甘草次酸、氧化苦参碱、薯蓣皂苷元成分含量的方法。采用LC-MS联用方法，结果显示:绿原酸、咖啡酸、甘草次酸、薯蓣皂苷元和氧化苦参碱线性范围分别为11.60～2970(r=0.9986),3.05～780(r=0.9958),1.10～282(r=0.9991),3.63～930(r=0.9931),0.47～120μg·L-1(r=0.9977)。本法专属性强、快速灵敏、可用于清热养心颗粒中绿原酸、咖啡酸、甘草次酸、氧化苦参碱、薯蓣皂苷元成分的含量测定。研究清热养心颗粒中绿原酸在大鼠、比格犬和人的血浆蛋白结合率。采用血浆平衡透析法，以高效液相色谱法对透析内液与外液中绿原酸的含量进行测定，计算绿原酸与大鼠、比格犬和人的血浆蛋白结合率。绿原酸低中高3个浓度的大鼠血浆蛋白结合率分别为45.4±2.7％、47.7±3.0％、45.8±1.6％;比格犬血浆蛋白结合率分别为40.3±2.1％、42.6±1.8％、42.9±2.3％;人血浆蛋白结合率分别为54.3±2.0％、50.2±2.5％、52.1±3.1％。绿原酸与血浆蛋白具有中等强度的结合，其中与人血浆中的蛋白结合较强，且人＞大鼠＞比格犬。建立大鼠血浆中咖啡酸、绿原酸的UPLC-MS/MS测定方法，并用于其在大鼠体内的药代动力学研究。SD大鼠6只，灌胃清热养心颗粒2 g·kg-1，以阿魏酸为内标，用UPLC-MS/MS法测定给药后血浆中的药物浓度，并用DAS1.0软件计算药动学参数。咖啡酸、绿原酸的线性范围分别为25～800 ng· mL1(r=0.9965)、11.25～1440 ng·mL-1(r=0.9949)。方法学考察均符合要求。日内、日间变异系数(RSD)均小于9.8％，精密度和准确度等均符合生物样品分析的要求。大鼠体中咖啡酸药代动力学参数:T1/2β为(180.42±25.54) min，AUC0-t为(155397.53±3059.14) ng·min·mL-1，Cmax为(729.43±24.56) ng·mL-1;绿原酸药代动力学参数:T1/2β为(115.94±16.12) min，AUC0-t为(191710.99±7263.26) ng·min·mL-1，Cmax为(1110.32±115.33) ng·mL-1。建立的UPLC-MS/MS分析方法准确灵敏，适于咖啡酸，绿原酸的药代动力学研究。采用Cocktail探针药物法评价清热养心颗粒对大鼠体内5种CYP450亚型酶活性的影响，为临床联合用药时考察相互作用提供依据。分别选用甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、茶碱、奥美拉唑及右美沙芬作为CYP2C9、CYP2E1、CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6的探针底物。大鼠灌胃清热养心颗粒4 g·kg-1，连续给药14 d。采用LC-MS/MS测定实验组和对照组大鼠体内5种混合探针的血药浓度，计算药动学参数。清热养心颗粒连续给药14d后，与对照组相比，甲苯磺丁脲和茶碱的代谢明显加快，氯唑沙宗、奥美拉唑和右美沙芬的代谢无显著性差异。清热养心颗粒对大鼠体内CYP2C9、CYP1A2酶有诱导作用，而对CYP2E1、CYP2C19及CYP2D6酶的活性无显著影响。

作者：

吴磊

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关键词：

清热养心颗粒成分分析血浆蛋白结合率药代动力学

授予学位：

硕士

学科专业：

中药学

导师：

居文政

学位年度：

2014

学位授予单位：

南京中医药大学

语种：

中文

中图分类号：