摘要
随着老龄社会的到来，骨质疏松症越来越引起人类的重视，而骨质疏松性骨折(Osteoprotic fracture OF)是骨质疏松症(Osteoporosis OP)最具有破坏性的并发症，并且初次发生OF的患者未来数年中再次发生骨折的风险增加3-5倍，且具有较高的致残率和死亡率，大大降低了患者的生活质量，对家庭和社会造成了极大地负担。OF在治疗中不同于常规骨折，常规的手术对骨折部位进行复位后，不能从根本上解决骨质疏松引起骨密度降低这一根本原因。现有的骨质疏松治疗都是通过不同的方式提升全身骨密度，OF常见部位为脊椎、髋部和前臂远端，常规抗骨质疏松治疗不能达到对局部易骨折部位重点关注的目的。为了达到对骨质疏松易骨折部位的重点关注，我们利用聚乳酸-羟基乙酸聚合物(poly(lactic-co-glycolic acid) PLGA)作为载体材料，将阿仑膦酸钠作为载体药物，利用快速膜乳化结合W/O/W方法，合成载药微球，通过注射的方式，来达到对骨质疏松易骨折部位重点治疗的目的。 试验方法如下:利用快速膜乳化结合W/O/W方法制备载药微球，并观察载药微球的粒径，电镜下形态，测量载药微球的包封率(Encapsulation Efficiency EE)以及载药率(Drug Loading DL)，测量载药微球体外环境下的缓释效果。 将载药微球植入大鼠体内，观察局部组织相容性。将50只SD雌性大鼠分为5组，每组10只，A组为假手术组，B组、C组、D组、E组通过手术切除双侧卵巢，进行骨质疏松造模。8周后，从B、C、D、E组中随机选出的10只大鼠，测量左股骨中部骨密度(Bone mineraldensity BMD)，与A组测量结果进行比较，检测骨质疏松造模结果。造模成功后，B组为骨质疏松对照组，不予任何干预;C组为全身给药组，通过灌胃方式给药;D组为空白微球组，E组为载药微球组，D、E组均通过注射方式予左股骨中部注入微球。8周后处死各组大鼠，取左股骨，E组同时取右侧股骨，测量各组大鼠左腿骨密度，并测量E组左、右腿骨密度。同时对各组大鼠左侧股骨骨应力进行测量比较，并对E组大鼠左右双侧股骨进行应力测量。 结果表明:通过快速膜乳化结合W/O/W方法制备的载药微球，为白色粉末，粒径均一，电镜下观察粒径饱满、均匀。测量载药微球的实际载药率为（2.74±0.16）％;实际包封率为（71.15±4.27）％。体外缓释试验证明载药微球体外缓释效果良好，第一个24小时有突释效应，随后释放较稳定，持续测量16天，载药微球的体外释放率达到90％左右。 载药微球的局部组织相容性试验证明载药微球局部组织相容性较好，未见周围组织有明显炎症反应，病理切片证实局部无明显炎细胞浸润。 造模8周后，进行骨密度检测，组间比较P＜0.05，证明造模成功。对各组大鼠进行不同治疗8周后，检测骨密度结果提示:B、C、D、E组左侧股骨骨密度较A组明显降低，组间比较P＜0.05;C组、E组较B组骨密度明显增加，组间比较P＜0.05;D组与B组比较骨密度无明显变化，组间比较P＞0.05;E组与C组比较骨密度增加明显，P＜0.05。E组大鼠左右双侧股骨骨密度比较P＜0.05。股骨应力学检测结果提示:B、C、D、E组左侧股骨三点弯曲最大载荷值较A组明显降低，组间比较P＜0.05;C组、E组较B组三点弯曲最大载荷值明显增加，组间比较P＜0.05;D组与B组比较三点弯曲最大载荷值无明显差异，组间比较P＞0.05;E组与C组比较三点弯曲最大载荷值有所增加，P＜0.05。E组大鼠双侧股骨应力学检测结果P＜0.05。 综上所述，应用快速膜乳化结合W/O/W方法，可以制备粒径均一的载药微球，并具有较好的包封率载药率，体外缓释试验证明第一个24小时具有突释效应，余下时间释放平稳，16天时药物释放率可达到90％左右。大鼠体内试验证明载药微球具有良好的组织相容性。通过对造模后大鼠与假手术组比较，证明大鼠骨质疏松造模成功。通过不同的治疗方式，证明局部应用载药微球后，局部骨密度明显大于全身用药组，并且骨应力学较全身用药组有明显提高。证明局部应用包裹抗骨质疏松药物的载药微球可以对易骨折部位实现局部重点缓释治疗。
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