摘要
背景:冠状动脉粥样硬化病变初期内膜增厚导致平滑肌细胞(smoothmuscle cells，SMC)分泌缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)，诱导滋养血管向内膜及脂质斑块内延生，新近的证据提示心外膜脂肪(Epicardial adiposetissue，EAT)分泌的各种脂肪、炎症因子参与了血管新生和滋养血管向斑块内延生，在病变初期，新生血管可减轻内膜增厚导致的养分缺失，这一点是有益的，然而新生滋养血管在输送养分的同时，脂肪组织分泌的大量有害的炎症及脂肪因子也进入内膜及斑块内，加重内膜及斑块内炎症。 证据显示冠状动脉旁脂肪组织的脂肪细胞分泌的炎症因子，导致大量巨噬细胞(Macrophages)、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞聚集，巨噬细胞通过滋养血管可以向内膜及斑块内迁移成为斑块内巨噬细胞的来源。巨噬细胞是分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase MMP)的重要细胞，证据表明冠心病(coronary heartdisease CHD)患者的心外膜脂肪分泌的MMPs比非冠心病患者大量增加.。增加的MMPs可溶解血管壁基质，导致管壁韧性下降，从而在斑块和管腔内压力下，病变血管容易发生正性重构(vascular postive remodeling)，MMPs向斑块内渗透还可以溶解斑块纤维帽，导致斑块易于破裂。光学相干断层扫描(Optical Coherence Tomography，OCT)和血管内超声(Intravascular Unltrasound，IVUS)研究提示心外膜脂肪体积增加的患者的粥样斑块趋向于有一个大的脂质核心。临床证据显示他汀类可能通过抗炎途径使得患者心外膜脂肪体积缩小，可能为未来抗动脉粥硬化的诊治提供新的靶点。 新近的证据显示，心外膜脂肪不仅从炎症角度参与动脉粥样硬化的发生发展，它还是反映全身和心脏代谢异常的可靠指标，与患者血压水平、血压昼夜节律相关，并且心外膜脂肪呈现出一定的年龄和性别差异。目前国内外对这些问题缺乏深入的研究，基于以上证据我们借助影像学方法定量心外膜脂肪，并从临床和基础角度研究了心外膜脂肪与冠心病传统危险因素及冠状动脉粥样硬化斑块性质及血管重构的关系 目的： 1.探讨心外膜脂肪与高血压患者血压水平及血压昼夜节律的关系; 2.探讨年龄和性别差异对心外膜脂肪体积的影响; 3.探讨心外膜脂肪及其分泌的炎症因子与动脉粥样硬化斑块易损性的关系。 人群: 第一部分:收集2010年4月至2013年10月于我院心内科同期行经皮冠脉 血管造影及64排双源CT（dual-source64-slice computed tomography， DSCT）冠状动脉造影的301例患者;第二部分:收集2012年12月至2013年9月我院心胸外科行搭桥(CABG)术和非冠心病瓣膜置换术(VHD)的患者共80例。 方法： 1.采集患者的临床资料，空腹抽血查血生化及胰岛素水平，计算体质指数。 2.采用Simens64排DSCT Volume软件测定心外膜脂肪体积(EATV)。采用Syngo MMWP(VE32B)工作站的Circulation软件进行分析斑块性质测定，并计算血管重构指数。 3.行经皮冠状动脉造影明确冠心病诊断。 4.行24小时动态血压监测，根据患者血压昼夜节律将患者分为杓型高血压、非杓型高血压、反杓型高血压组。 5.在CABG术和VHD的患者术中采取心外膜脂肪和胸廓内脂肪，各分成两份，一份液氮冻存并行RT-qPCR及Western Blot定量目的蛋白和基因表达。另一份在福尔马林中保存行免疫组化检测。 6.患者术前收集的血清样本行Elisa检测，测定循环炎症因子水平。 7.所有数据采用SPSS19.0软件进行统计学分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。 结果： 1.高血压组EATV高于非高血压组[(103.85±41.32)比(92.35±41.59) cm3，P＜0.05]，在排除肥胖、糖尿病等高血压的危险因素后EATV仍是影响高血压发生的独立因素(P＜0.05)。非杓形和反杓形高血压患者的EATV高于杓形高血压患者[(108.26±31.06)、(119.83±28.45)比(99.26±29.45) cm3，均P＜0.05]。按照EATV四分位数分组后，四组患者24h平均收缩压、24h平均舒张压、白天平均收缩压、白天平均舒张压、夜间平均收缩压及夜间平均舒张压等参数随EATV增加逐步递增，组间差异有统计学意义（均P＜0.01）。 2.冠心病患者EATV明显增加(103.85±41.32 vs92.35±41.59，p=0.019)，logistic矫正传统心血管病危险因素后EATV仍是影响冠心病发生的危险因素(OR=1.006，P=0.045); 3.随着年龄增加，EATV与冠心病发生率均呈现递增趋势，且组间比较有统计学意义(P＜0.05); 4.除了低龄组两性EATV和冠心病发生率存在明显差异(90.81±35.92vs70.41±30.07cm3，P＜0.05)，其他各年龄组内两性间EATV和冠心病发生率均未见明显统计学差异(P＞0.05)。男性中冠心病和非冠心病EATV值有显著差异(111.41±32.33 vs98.30±31.23 cm3，P=0.026)，女性中未观察到这一差异(101.17±47.46 vs88.35±44.36 cm3, P＞0.05)。 5.冠心病组内亚组分析表明正性重构组的EATV体积显著增加(127.63±42.00 cm3vs.95.49±25.36 cm3);斑块脂质体积与心外膜脂肪体积呈显著的正相关(p=0.002，r=0.34)，而斑块纤维体积与心外膜脂肪体积呈负相关(p=0.0077，r=-0.30); logistic回归分析显示心外膜脂肪体积是影响正性重构的独立危险因素;。 6.40例行CABG术的CHD患者与40例NCHD瓣膜置换术患者相比，EAT leptin、EAT MMP9 mRNA和蛋白的表达以及免疫活性均显著增加(p＜0.01)，TATleptin、TAT MMP9 mRNA和蛋白的表达无显著差异(p＞0.05)，回归分析显示CABG患者EAT leptin、EAT MMP9水平、心外膜脂肪体积，与斑块脂质体积是正性重构的独立危险因素(P＜0.05)。 结论： 1.心外膜脂肪体积与患者血压水平呈正相关。心外膜脂肪体积与患者血压昼夜节律相关，非勺型高血压和反勺型高血压患者对应的血压昼夜节律紊乱可能与患者靶器官损害有关。 2.EATV随着年龄增加呈现递增趋势，在＞60岁的患者中EATV不存在性别差异，EATV对男性冠心病发生的影响较女性更显著。 3.CABG患者心外膜脂肪中的MMP9、leptin水平较胸廓内脂肪显著升高。CABG患者与VHD患者相比，心外膜脂肪局部的MMP9、leptin基因、蛋白质表达及免疫活性均显著升高，而胸腔内脂肪表达的炎症因子无显著差异。说明局部EATV可能参与冠心病的发生。 4.在冠心病患者中，心外膜脂肪体积与斑块脂质体积呈正相关，与斑块纤维体积呈负相关。 5、影响冠心病患者血管正性重构的因素有高血压、斑块脂质体积、心外膜脂肪体积、血管局部脂肪MMP9、leptin浓度，logistic回归分析表明心外膜脂肪体积、MMP9、leptin水平是血管正性重构的独立危险因素。
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