摘要
细菌耐药性在全世界范围内都非常严重，早已成为全球关注的焦点。寻找抗菌新靶点，开发新型抗生素已迫在眉睫。脂肪酸是细胞生物膜等的重要组成成分，故在生物体内脂肪酸的合成是必需的。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FASⅠ和FASⅡ): FASⅠ存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能域催化完成;FASⅡ存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的单功能酶催化完成的。因此，在FASⅡ生物合成途径中所涉及的关键酶引起了人们的广泛关注，其中β-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ(FabH)普遍存在于病原体中，催化细菌脂肪酸生物合成的起始步骤，控制FASⅡ脂肪酸合成速率，起着必要的调节作用，是细菌脂肪酸生物合成的关键酶，有望成为新型抗菌药物靶标。 酰腙类化合物是由酰肼和醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物，有很好的活性亚结构基团-C(O)NH-N=CH-，氧原子与氮原子可以参与生物体中氢键的形成，增加受体之间的亲和性，在亲生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式，因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来，研究人员发现，酰腙类化合物具有抗菌、消炎、抗癌和除草等多种生物活性，某些含有酰腙结构的化合物还具有FabH抑制活性。香草酸（4-羟基-3-甲氧基苯甲酸），广泛存在于胡黄连、蜂胶、白蒿等众多中药材中，具有抗氧化、抗菌、调节神经等多种生物活性，是胡黄连、白蒿的主要抗菌成分。此外，香草酸的分子结构具有的苯-1-羟基-2-甲氧基骨架广泛存在于具有药物活性的天然化合物中，如阿魏酸、姜黄素、丁香酚、水飞蓟素和橙皮苷等。 在此基础上，为了得到具有更好的FabH抑制活性的化合物，经过进一步的文献调研，借助于计算机模拟药物设计，设计合成了一系列香草酰腙类衍生物，并且测试了它们的抗菌活性和E.coli FabH抑制活性。体外抗菌实验我们选择了两株革兰氏阴性菌(E.coli ATCC25922与P.aeruginosa ATCC27853)和两株革兰氏阳性菌(B.subtilis ATCC530与S.aureus ATCC25923)。实验结果表明，大部分化合物都有较强的广谱抗菌活性，其中化合物E9的活性最强，显示较好的广谱抗菌活性，对四株测试细菌的最小抑菌浓度MIC值在0.78-3.13μg/mL，与阳性对照药物卡那霉素B(MIC=1.56-3.13μg/mL)的抗菌活性相当。E.coliFabH抑制活性实验显示化合物E9的IC50值为2.5μM，接近于阳性对照DDCP(IC50=2.8μM).实验结果显示FabH抑制活性和抗菌活性具有一定的相关性，表明这个系列化合物的抗菌活性可能是通过抑制FabH的活性产生的。以E9为代表的酰腙类化合物有望成为以FabH为靶点的新型抗菌药物先导化合物。
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