摘要
糖尿病肾病是临床常见且严重的糖尿病并发症，是糖尿病患者致死的主要因素之一。研究糖尿病肾病的发病机制、并进行相应采用药物防治措施成为降低糖尿病肾病危害性的重要途径。炎症参与了糖尿病肾病发生发展过程。近期研究表明，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体所介导的炎症反应在肾损伤发展过程中起到重要作用，而尿酸与脂质均被认为是NLRP3炎症小体激活的“危险信号”。 本论文采用链脲左菌素(STZ)诱导大鼠产生糖尿病肾病，且伴随着高尿酸血症与高血脂血症。实验发现肾脏组织中炎症小体组分NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及Caspase-1的表达均显著性增高，并导致了白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18)的大量产生，而IL-1β和IL-18可能进一步参与糖尿病肾损伤发展，提示NLRP3炎症小体可能加剧了糖尿病肾损伤的发展。 槲皮素为自然界广泛存在的多酚类黄酮化合物，在一些防治糖尿病的中草药和食品含量较高。同时兼有降尿酸、降血脂、抗炎、抗氧化、肾保护等生物活性。本研究发现槲皮素、临床常用的尿酸生成抑制剂别嘌呤醇可通过调控相关蛋白包括肾脏有机阴离子转运子1(rOAT1)、有机阴离子转运子2(rOAT2)、rOAT3、尿酸转运子(rUAT)、葡萄糖转运子9(rGLUT9)以及肾脏特异性转运子(rRST)的表达以增强肾脏尿酸排泄，改善高尿酸血症。同时，槲皮素与别嘌呤醇还可调控模型动物肾脏组织中过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPAR-α)、有机阳离子/肉毒碱转运子2(OCTN2)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)以及乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)及其磷酸化等脂代谢相关基因的表达，来改善糖尿病大鼠肾脏脂代谢紊乱。进一步研究发现槲皮素与别嘌呤醇可抑制STZ动物肾脏NLRP3炎症小体的激活，减轻NLRP3炎症小体所介导的炎症反应，具有良好的肾保护功能，延缓糖尿病肾病的发展。这些研究为探寻糖尿病肾病新的病理机制及降尿酸剂有效防治尿病肾病等提供基础。
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