摘要
背景及目的： 甲磺酸伊马替尼片(Imatinib mesylate tablet)是一种小分子靶向抑制剂，用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期和不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊马替尼由瑞士诺华公司2001年在美国首研上市，作为肿瘤的首个靶向治疗药物面世开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代，目前已经在全球90多个国家获得批准，美国、欧盟和其它国家还批准甲磺酸伊马替尼片用于胃肠基质瘤患者的治疗。2005年进口到中国，中文商品名是格列卫。 本研究旨在，按照现行药品注册法规的要求对甲磺酸伊马替尼片的处方和制备工艺进行研究，通过小试研究、中试研究、生产放大研究，确定合理的处方和制备工艺，固化各项工艺参数，开发出与原研药具有相同质量的甲磺酸伊马替尼片，实现甲磺酸伊马替尼片的可工业化生产。 方法： 1、小试研究:对文献资料进行分析研究，对甲磺酸伊马替尼的理化性质分析研究，确定主要的辅料种类，进行辅料相容性试验，筛选出适用的辅料;对格列卫进行检测分析，测定四个介质条件下的溶出曲线，作为基础参比数据;进行小试处方筛选，选择合适的辅料配比和工艺，使甲磺酸伊马替尼片小试产品的溶出曲线与格列卫拟合，并符合质量标准要求。 2、中试研究:在小试工艺处方的基础上进行中试放大，对粉碎、混合、制粒、总混、压片、包衣的工艺参数进行研究确定，并确定中试设备和场地，用中试产品与格列卫进行全面的质量对比对比试验，并进行影响因素试验考察10天的研究，甲磺酸伊马替尼片中试产品的各项质量指标应与格列卫一致。 3、生产放大研究:在中试放大的基础上进行生产放大，对生产工艺进行验证，确定生产批的处方、制备工艺、各项工艺参数、设备、场地，对生产批的甲磺酸伊马替尼片与格列卫进行全面的质量对比，各项质量指标应与原研药一致。对生产三批的产品进行加速和长期稳定性考察研究，验证处方工艺的可行性，并初步确定产品效期。 结果： 确定了生产放大规模的处方、制备工艺、各项工艺参数、设备、场地，生产批的产品各项质量指标与格列卫一致。 处方:每70000片含:甲磺酸伊马替尼8.37kg，微晶纤维素(Ⅰ)1.75kg，羟丙甲纤维素0.175kg，微晶纤维素(Ⅱ)0.7kg，交联聚维酮1.96kg，二氧化硅0.088kg，硬脂酸镁0.098kg，纯化水910kg，包衣层含薄膜包衣预混剂(29F62341)，纯化水2.6kg。 制备工艺及工艺参数:取甲磺酸伊马替尼，用万能粉碎机粉碎，筛网目数为100目，粉碎后称取处方量，备用;粉碎过筛后的甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别称取处方量备用;将甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素(Ⅰ)、羟丙甲纤维素同置湿法混合制粒机中，混合10min，搅拌转速为低速档，剪切转速为低速档;在混合制粒机中边搅拌边加入纯化水制软材，纯化水加入量为910ml，搅拌转速为低速档，加完后，开启剪切，高速档，时间2～5min。出料后，置20目筛摇摆式制粒机中制粒;湿颗粒置60℃热风循环干燥箱中干燥，至水分为2.5％以下时停止;干燥完的颗粒取出，用摇摆制粒机24目筛整粒;整粒后的颗粒，加入交联聚维酮、微晶纤维素(Ⅱ)和二氧化硅，同置多向运动混合机中混合，转速为9rpm，时间为20min，然后加入硬脂酸镁，继续混合15min，出料;对总混粉取样，测定其中甲磺酸伊马替尼含量，计算理论片重;将上述总混粉用旋转压片机压片，Φ9mm圆形双凹冲模，控制平均片重为理论片重±3％，硬度50-70N; BG-80D型包衣机包衣，进风温度55～60℃，出风温度40～50℃，锅体转速6～8rpm，包衣增重2～4％;用铝塑包装机进行泡罩包装，每板10片;泡罩板外套复合膜袋。 结论： (1)原研为β晶型，制备了α晶型的原料，本品片剂与原研品质量一致的效果，避开了专利保护。 (2)解决了载药量大、外加辅料多，制备困难的难题。 (3)润湿剂为水，避开了乙醇制粒，避免了基因毒性杂质甲磺酸乙酯的生成。 (4)对降解产物基因毒性杂质伊马胺采用LC-MS的方法进行了控制，限度为3ppm。 (5)体现了质量源于设计(QbD)的理念 (6)甲磺酸伊马替尼片的开发成功可与昂贵的进口药形成价格竞争，提供质优价廉的抗癌药，具有显著的社会效益和经济效益。
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