摘要
目的： 脑卒中已成为当前严重危害人类健康的三大主要疾病之一，具有高发病率、致残率及死亡率。脑卒中通常指急性脑血管疾病，分为缺血性和出血性。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)发病占脑卒中的41％～79％。其发病机制复杂，是遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。除常见的危险因素，双生子和家族史的研究提示遗传因素在IS的发病中具有重要的作用。从其发病相关基因进行研究对解释IS的遗传背景，一级预防，个体化治疗，新药物研制提供新途径。近年通过基因关联分析、全基因组扫描等方法已发现了一些与IS发病相关的新的易感基因，但仍有一些未知的基因可能在IS的发病中起到了一定作用。 ABCG1基因和ECE-1基因分别被证实参与脂质稳态和内皮功能调节，进而参与动脉粥样硬化的发生和发展。目前尚无其基因多态性与IS相关性的研究。本研究分别选取ABCG1基因和ECE-1基因的功能性位点，采用病例-对照研究方法探讨ABCG1基因和ECE-1基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中的相关性，为深入了解IS的发病机制提供更多理论依据。 方法： 采用病例-对照研究方法，病例组患者来自中国医科大学附属第一医院神经内科住院的患者，根据改良的TOAST分型标准，仅纳入诊断为动脉粥样硬化血栓形成型(atherothrombosis，AT)和小动脉病型（small artery disease，SAD）的IS患者，共389例，其中男性270例，女性119例，平均年龄61.9±9.86岁。患者均为无血缘关系的中国北方汉族人。对照组来自红十字会医院体检中心的同期健康体检人群，共380例，年龄和性别与对照组相匹配，均为无血缘关系的中国北方汉族人。其中男性263例，女性117例，平均年龄62.0±9.79岁。应用PCR-LDR分型技术检测ABCG1基因(rs1378577，rs57137919)和ECE-1基因[rs213045(C-338A)， rs213046(T-839G)]位点多态性，通过SPSS16.0软件对病例组和对照各位点的基因型和等位基因进行统计分析，最后结合临床资料，对有意义数据进行Logstic回归分析，统计学显著标准为0.05。 结果： 1、IS组与对照组相比，ABCG1基因rs1378577位点基因型(p=0.554，p=0.074)和等位基因频率(p=0.087)分布无统计学差异;rs57137919位点基因型(p=0.823，p=0.578)和等位基因频率(p=0.811)分布也无统计学差异。 2、按性别分层:男性IS组与男性对照组相比，ABCG1基因rs1378577位点基因型(p=0.807，p=0.264)和等位基因频率(p=0.274)分布无统计学差异;rs57137919位点基因型(p=0.489，p=0.588)和等位基因频率(p=0.957)分布也无统计学差异。女性IS组与女性对照组相比，rs1378577位点基因型(p=0.496，p=0.111)和等位基因频率(p=0.144)分布无统计学差异;rs57137919位点基因型(p=0.505，p=0.843)和等位基因频率(p=0.599)分布也无统计学差异。 3、依据改良的TOAST分型:AT组与对照组相比，ABCG1基因rs1378577位点基因型分布具有统计学差异，在AT组中TG及GG基因型频率低于对照组(p=0.030，OR=0.650; p=0.006，OR=0.504);与TT基因型相比，携带TG+GG基因型患病风险下降(p=0.007，OR=0.603)，应用Logistic回归校正传统危险因素后，TG+GG基因型频率在AT组和对照组比较差异仍有统计学意义(p=0.008，OR=0.592).等位基因分析显示，rs1378577位点G等位基因在AT组中分布频率明显低于对照组(p=0.004，OR=0.704)，当个体携带G等位基因时，AT的患病风险率显著下降。rs57137919位点基因型(p=0.287，p=0.250)和等位基因频率(p=0.159)分布在AT组和对照组之间无统计学差异。 SAD组与对照组相比，ABCG1基因rs1378577位点基因型(p=0.139，p=0.860)和等位基因频率(p=0.866)分布无统计学差异;rs57137919位点基因型(p=0.120，p=0.720)和等位基因频率(p=0.273)分布也无统计学差异。 4、在高甘油三酯血症人群中，IS组与对照组相比，ABCG1基因rs1378577位点基因型分布具有统计学差异:在IS组中GG基因型频率低于对照组(p=0.018，OR=0.429)，与TG+TT基因型相比，携带GG基因型患病风险下降(p=0.003， OR=0.401)，应用Logistic回归校正传统危险因素后，GG基因型与TG+TT基因型相比在IS组和对照组比较差异仍有统计学意义(p=0.006，OR=0.413)。等位基因分析显示，rs1378577位点G等位基因在IS组中分布频率明显低于对照组(p=0.035，OR=0.686)。在高甘油三酯血症人群中当个体携带G等位基因时，IS的患病风险显著下降。rs57137919位点基因型分布也具有统计学差异;在IS组中AA基因型频率低于对照组(p=0.023，OR=0.320)，隐性模型分析显示，在高甘油三酯血症人群中，与GA+GG基因型相比，个体携带AA基因型时IS的患病风险显著下降(p=0.016，OR=0.314)，应用Logistic回归校正传统危险因素后，AA基因型与GA+GG基因型相比在IS组和对照组比较差异仍有统计学意义(p=0.018，OR=0.295)。 5、IS组与对照组相比，ECE-1基因rs213045位点基因型(p=0.232，p=0.204)和等位基因频率(p=0.176)分布无统计学差异;rs213046位点基因型(p=0.070，p=0.164)和等位基因频率(p=0.104)分布无统计学差异。 6、按性别分层:男性IS组与男性对照组相比，ECE-1基因rs213045位点基因型(p=0.059，p=0.386)和等位基因频率(p=0.240)分布无统计学差异。rs213046位点基因型分布具有统计学差异，与男性对照组相比，男性IS组中TG基因型频率显著高于对照组(p=0.032，OR=1.520)，与TT基因型相比，携带TG+GG基因型患病风险增高(p=0.048，OR=1.446)，应用Logistic回归校正传统危险因素后，TG+GG基因型频率在男性IS组和男性对照组比较差异仍有统计学意义(p=0.029，OR=1.530)。女性IS组与女性对照组相比，ECE-1基因rs213045位点基因型(p=0.488，P=0.340)和等位基因频率(p=0.500)分布无统计学差异;rs213046位点基因型(p=0.984，p=0.191)和等位基因频率(p=0.252)分布无统计学差异 7、依据改良的TOAST分型:AT组与对照组相比，ECE-1基因rs213045位点基因型和等位基因分布频率具有统计学差异:AT组CA、AA基因型频率明显高于对照组(p=0.012，OR=1.670; p=0.039，OR=1.720);A等位基因在AT组中分布频率显著高于对照组(p=0.026，OR=1.315);与CC基因型相比，携带CA+AA基因型患AT风险增高(p=0.008，OR=1.683)，应用Logistic回归校正传统危险因素后，CA+AA基因型频率在AT组和对照组比较差异仍有统计学意义(p=0.007， OR=1.749)。 结论： 1、ABCG1基因rs1378577位点的TG+GG基因型和G等位基因可能与中国汉族人群缺血性卒中的AT亚型相关，是保护性因素。 2、在高甘油三脂血症人群中，ABCG1基因rs1378577位点GG基因型和G等位基因及rs57137919位点AA基因型可能与中国汉族人群缺血性卒中的AT亚型相关，是保护性因素。 3、ABCG1基因rs1378577位点和rs57137919位点多态性与中国汉族人群缺血性卒中SAD亚型发病无关。 4、ECE-1基因rs213045(C-338A)位点CA+AA基因型和A等位基因可能与中国汉族人群缺血性卒中的AT亚型相关，是独立的风险因素。 5、ECE-1基因rs213046(T-839G)位点TG+GG基因型和G等位基因可能与中国汉族人群缺血性卒中的AT亚型相关，是独立的风险因素。 6、ECE-1基因rs213045(C-338A)位点和rs213046(T-839G)位点与中国汉族人群缺血性卒中的SAD亚型发病无关。 7、ECE-1基因rs213046(T-839G)位点TG+GG基因型可能增加男性患缺血性卒中的发病风险。
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