摘要
多晶型现象影响结晶工艺、产品质量与稳定性，理化性质与生物利用度密切相关，不同晶型理化性质不同，因此，控制药物有效晶型一直是研究热点。本课题以阿德福韦酯为研究对象，展开了晶型内容的研究，具体内容如下: 采用溶析结晶方法制备阿德福韦酯Ⅴ晶型与Ⅰ晶型，冷却结晶方法制备出Ⅸ晶型，利用DSC（Differential Scanning Calorimetry）、Raman光谱仪以及XRD(X-RayDiffraction)对阿德福韦酯两种晶型（Ⅴ晶型与Ⅰ晶型）进行定性表征和定量分析，建立标准曲线，同时通过计算相对偏差RE确定离线定量分析最优方法。 采用动态法测定阿德福韦酯两种晶型在二氯甲烷与正己烷体积比为1∶12混合溶剂中的溶解度，选择经验方程对溶解度数据进行关联，拟合结果较好，利用溶解热与溶解熵函数，线性拟合估算出两种晶型在不同溶剂体积比中的溶解焓、溶解熵。 采用非等温热重法研究了阿德福韦酯Ⅰ晶型的热分解过程。阿德福韦酯Ⅰ晶型在25℃～500℃温度范围内分3次失重。根据热分解机理线性拟合求取各个阶段的活化能E和g(α)，获得了阿德福韦酯Ⅰ晶型每个失重阶段的动力学方程以及热分解机理。 测定阿德福韦酯Ⅰ晶型与Ⅴ晶型的介稳区与诱导期。探讨搅拌速率、降温速率对介稳区宽度的影响;同时也考察了温度、过饱和度与诱导期之间的关系，根据f(S）与(lnS)-2拟合后相关系数R2确定多晶型成核机理。 利用在线Raman初步探索阿德福韦酯两种晶型转化过程中溶液浓度与晶型组成的变化，表明在线分析悬浮液中两种晶型含量有一定的局限性。进一步采取离线DSC考察温度、晶种、正反溶剂体积比对转晶速率的影响，确定阿德福韦酯Ⅴ晶型向Ⅰ晶型转晶动力学机理，同时对不同结晶条件下转晶速率作出简要的分析。得到最优转晶工艺为:温度为30℃、二氯甲烷与正己烷体积比为12∶1、晶种加入质量分数为5％。
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