摘要
洛莫司汀是一种广谱的抗肿瘤药物，是卡莫司汀的类似物，对治疗癌症有着很好的疗效。由于目前合成洛莫司汀的方法中基本存在着成本高、毒性大、收率低等问题，因此有必要开展对洛莫司汀合成技术的进一步研究。 本论文以尿素和乙醇胺为起始原料，经过合环反应、开环反应、氯化反应和亚硝化反应合成出洛莫司汀，该合成方法原料易得、成本低、反应条件温和、收率较高。通过对各中间体和目标化合物合成工艺参数的研究，最终获得最佳合成工艺条件。 以尿素和乙醇胺为原料，DMF为溶剂合成2-恶唑烷酮的最佳工艺条件为:乙醇胺6.0mL(0.10mol)，n（乙醇胺）∶n（尿素）为1∶1.15、反应温度170℃、反应时间7h、溶剂DMF25mL，2-恶唑烷酮的平均收率为87.2％。 以自制的2-恶唑烷酮和环己胺为原料合成N-（2-羟乙基）-N'-环己基脲的最佳工艺条件为:2-恶唑烷酮8.7g(0.10mol)、n(2-恶唑烷酮)∶n（环己胺）为1∶1.20、反应温度120℃、反应时间20min、环己胺滴加速率1.0mL·min1，N-（2-羟乙基）-N'-环己基脲的平均收率68.3％。 以自制的N-（2-羟乙基）-N'-环己基脲和氯化亚砜为原料合成N-（2-氯乙基）-N'-环己基脲的最佳工艺条件为:N-（2-羟乙基）-N'-环己基脲9.3g(0.05mol)、n(N-(2-羟乙基)-N'-环己基脲）∶n（氯化亚砜）为1∶1.50、反应温度60℃、反应时间5h、溶剂氯仿量25mL，N-（2-氯乙基）-N'-环己基脲的平均收率为89.2％。 以自制的N-（2-氯乙基）-N'-环己基脲和亚硝酸钠为原料合成洛莫司汀的最佳工艺条件如下:N-（2-氯乙基）-N'-环己基脲4.1g(0.02mol)、n（N-（2-氯乙基）-N'-环己基脲）∶n（亚硝酸钠）为1∶1.20、无水甲酸60mL、反应温度10℃、反应时间2.5h，洛莫司汀的平均收率为88.4％。 探索了合成环己基脲的新方法:以环己胺和尿素为原料、盐酸为催化剂、水为溶剂，制得环己基脲的最佳工艺条件为:环己胺11.5mL(0.10mol)、n（环己胺）∶n（尿素）为1∶1.20、浓盐酸0.05mol、水10mL、反应温度90℃、反应时间20h，环己基脲的平均收率为82.1％。 各步反应均经过了实验室放大实验，证明了每个反应步骤的可靠和有效性。该工艺有效地缩短了反应时间，简化了操作环节，提高了生产效率，进一步降低了生产成本。
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