摘要
大环内酯类抗生素具有抗菌谱广、生物利用度高、不良反应小等优点，在治疗感染性疾病方面起着不可替代的作用。然而，由于它的滥用，耐药菌增多，大环内酯类抗生素的效用大幅度降低。为了解决耐药问题，科学家们对大环内酯的母核进行大量的修饰，研发了很多活性优良的大环内酯类衍生物。 研究发现:大环内酯的抗菌机制是与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶中心的肽释放通道结合，抑制蛋白质的合成，发挥抗菌作用。细菌对大环内酯产生耐药性的主要机制是由erm基因编码的甲基化转移酶对细菌核糖体进行甲基化和mef基因诱导的药物外排。 通过对大环内酯4"位连接氨基甲酸酯得到的衍生物CP-544372,对C-11,12位羟基修饰得到的泰利霉素均通过与细菌核糖体作用，表现出优良的体外抗菌活性。鉴于以上的研究成果，我们选取具有优良抗菌活性的克拉霉素为母核，在其C-4"位连接氨基甲酸酯侧链的同时C-10，11位脱水，形成了A系列化合物;另外，在4"和11位同时连接一系列的氨基甲酸酯侧链，形成了B系列化合物。通过改变侧链的长度以及侧链末端取代基来考察多位点联合修饰对抗菌活性的影响。 通过对化合物合成路线、分离等方法的探索及优化，使操作简便，反应条件温和，收率高。共合成了30个化合物，并对产物的结构进行MS和1H NMR确证。通过采用二倍递减浓度稀释法，我们测定了化合物对4种敏感菌和5种耐药菌的体外抗菌活性，结果如下: 目标化合物均能很好地抑制敏感型化脓性链球菌，最小抑菌浓度范围为0.25～0.002μg/mL，活性最好的是A1,B1和B12,其MIC值低于0.002μg/mL。对于敏感的金黄色葡萄球菌，化合物的MIC值范围为1～4μg/mL，略弱于对照药物。对于铜绿假单胞菌，大部分化合物活性较弱，只有A3、A9和B1的MIC值能达到32μg/mL。化合物对于ermB型耐药的肺炎链球菌的抗菌活性很好，如A1、A3、A6和B1、B3、B6、B11、B15的MIC值达到0.5μg/mL，活性优于对照药物256倍。对于mefA型耐药的肺炎链球菌，活性最好的是A15,抗菌能力是克拉霉素的64倍。对于ermB+mefA型耐药肺炎链球菌，A4、A7、A8和B7、B9的MIC值达到0.25μg/mL，活性是对照药物的64倍。化合物均不能很好地抑制耐药的化脓性链球菌，但B1的MIC值达到8μg/mL。令人失望的是，化合物对敏感型大肠杆菌和对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，抗菌活性均不好。总体而言，大部分化合物都表现出了良好的抗菌活性，A系列活性略高于B系列。 总结构效关系如下:相对于革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌对目标化合物更敏感;C-10，11位脱水形成双键的衍生物，空间构象改变，化合物与细菌核糖体结合位点改变，抗菌活性增加;C-4"和11位的联合修饰使化合物和细菌核糖体的多个位点结合，亲和力增加，从而抗菌活性增强;从C-4"或C-11位氧原子到末端芳环，链长为6的活性高于链长为8的活性;侧链末端芳环中多位取代和含有强吸电子基团能增强抗菌活性，而取代基的位置对活性几乎无影响。
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