摘要
基于高分子聚合物作为药物载体的应用研究进展，进一步结合肿瘤细胞内微环境信号进行设计，开发智能型的药物传递系统，如刺激响应型药物载体，是近年来的研究热点。 本研究通过自由基加成断裂链转移聚合反应（RAFT聚合）合成二硫键连接的芘基封端的还原敏感型聚合物材料聚丙烯酸2-（二甲氨基）乙酯（PDMAEA），经1H NMR表征其结构。采用直接水溶解法制备空白胶束；以米铂为实验药物，透析法制备PDMAEA/米铂胶束；采用芘荧光探针法测定聚合物胶束的临界胶束浓度（CMC）；以粒径、荧光强度比（I338/I333）、形貌为指标，模拟肿瘤细胞内还原性水平（10mM DTT），考察二硫键的敏感性；采用马尔文激光粒度分析仪测定空白胶束及载药胶束的粒径和电位，透射电镜观察其形貌；微孔滤膜法测定胶束包封率并进行处方工艺优化；透析法研究其体外释放特性；MTT法测定PDMAEA及PDMAEA/米铂对HepG2细胞的毒性；罗丹明b荧光标记法研究细胞内吞情况，并进行小鼠体内药物组织分布研究。结果表明，成功合成PDMAEA，CMC值为6.90μg/mL，粒径分别为39±0.86nm和51.5±0.82nm；zeta电位分别为（1.24±0.08）mV和（0.891±0.11）mV；胶束呈规则球形，大小均一；包封率为（30.5±0.35）%。胶束对于DTT的还原性响应，在粒径、I338/I333和形貌的变化上都有所表现，证明了具有还原敏感性；体外释药特性曲线表明，10mM DTT作用下，5h药物的累积释放量达81.8%，而无DTT作用的载药胶束其24h的药物累积释放量也仅为10.5%，进一步说明PDMAEA能响应类肿瘤细胞内高还原性水平发生键的断裂呈即时释药的特性；体外MTT结果显示，PDMAEA在0.1-3mg/mL范围内，细胞存活率均在50%以上，PDMAEA/米铂的IC50值为90.625μg/mL；小鼠体内药物组织分布结果显示，与米铂溶液相比，小鼠肝和肿瘤组织中Pt的含量明显增加（P＜0.05），肾脏中Pt的含量明显降低（P＜0.05），能够有效减少对肾脏的负担，同时具有较好的肝、肿瘤被动靶向性。因此，制备的PDMAEA/米铂胶束可作为还原敏感型智能药物载体，用于疏水性药物的传递。
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